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引起二尖瓣狹窄最常見的病因是風濕熱，多見于急性風濕熱之后，部分患者無急性風濕熱病史，但多有反復鏈球菌感染所致的上呼吸道感染病史。急性風濕熱之后形成的二尖瓣狹窄至少需要兩年，通常需要五年以上的時間。多次反復發(fā)作的急性風濕熱，比僅有一次發(fā)作出現瓣口狹窄的病理改變要早，多數患者的無癥狀期為10年以上。因此，風濕性二尖瓣狹窄一般在40-50歲發(fā)病，以女性病人居多，約占2/3。
二尖瓣狹窄的少見病因包括先天性發(fā)育異常、二尖瓣環(huán)鈣化，導致二尖瓣環(huán)鈣化的原因包括老年性退行性改變及結締組織病，比如類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病等，有人認為病毒也可以引起包括二尖瓣狹窄在內的慢性心臟瓣膜。近年來由于加強了對風濕熱的防治力度，風濕性心臟瓣膜病的發(fā)病率已經有明顯下降。二尖瓣狹窄是風濕性心臟瓣膜病中最常見的類型，其中約40%的患者為單純性二尖瓣狹窄。