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一期梅毒需要與生殖器皰疹、下疳樣膿皮癥、軟下疳、結核性潰瘍相鑒別。

1、生殖器皰疹：初起為微凸紅斑，1-2天后形成簇集性小水皰疹，自覺癢痛，不硬，1-2周后可消退，易復發(fā)，根據(jù)檢測皰疹病毒DNA為陽性可鑒別。

2、下疳樣膿皮癥：由感染金黃葡萄球菌或鏈球菌引起，皮損形態(tài)與硬下疳類似，但無典型軟骨樣硬度，周圍無暗紅色浸潤，無不潔性交史，根據(jù)梅毒螺旋體檢查陰性來鑒別。

3、軟下疳：性病的一種，有性接觸史，感染杜克雷嗜血桿菌引起，潛伏期短，發(fā)病急，炎癥顯著，疼痛，性質(zhì)柔軟，皮損常多發(fā)，表面有膿性分泌物，檢查可見杜克雷嗜血桿菌，梅毒血清試驗陰性。

4、結核性潰瘍：感染陰莖、龜頭處，皮損為單發(fā)孤立淺在性圓形潰瘍，表面常有結痂，自覺癥狀輕微，通過檢查可見結核桿菌可鑒別。