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浙江的李先生診斷晚期肺腺癌治療半年，下肢深靜脈化療后突然出現(xiàn)左側(cè)下肢水腫，彩超提示下肢深靜脈血栓形成，做肺動(dòng)脈CT血管造影技術(shù)（CTPA）提示右下肺動(dòng)脈栓塞。肺癌患者怎么這么容易出現(xiàn)靜脈血栓栓塞癥（VTE）呢？ 　　腫瘤相關(guān)VTE指惡性腫瘤患者合并靜脈血栓栓塞癥，是惡性腫瘤常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，包括深靜脈血栓形成（DVT）和肺血栓栓塞癥（PTE），發(fā)病率約為4%～20%，也是導(dǎo)致腫瘤患者死亡的原因之一。肺栓塞是以各種栓子阻塞肺動(dòng)脈或其分支為發(fā)病原因的一組疾病或臨床綜合征的總稱，其中最常見(jiàn)的栓子為血栓，通常所稱的肺栓塞即為肺血栓栓塞癥。肺癌人群發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)比普通人群高20倍，發(fā)生肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)比普通人群高6倍。肺癌診斷后的3~6個(gè)月內(nèi)為并發(fā)肺栓塞的高發(fā)期。就腫瘤類型而言，肺癌中的非小細(xì)胞肺癌有較高的肺栓塞風(fēng)險(xiǎn)，尤其是腺癌，是肺癌患者發(fā)生肺栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。就腫瘤分期而言，Ⅳ期（NSCLC分期）和廣泛期（SCLC分期）被認(rèn)為是肺栓塞發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 　　深靜脈血栓（DVT）可以發(fā)生于下肢深靜脈、下腔靜脈、盆腔靜脈和鎖骨上靜脈等多個(gè)部位，典型臨床癥狀包括疼痛、靜脈血栓形成的同側(cè)下肢遠(yuǎn)端水腫和沉重或鎖骨上區(qū)水腫等。血清D-二聚體、多普勒超聲檢查和CT或MRI有助于深靜脈血栓的診斷。一旦確診深靜脈血栓，應(yīng)立即進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)于無(wú)抗凝治療禁忌的患者應(yīng)立即啟動(dòng)抗凝治療，常用抗凝藥物包括低分子肝素、普通肝素、華法林、磺達(dá)肝葵鈉和利伐沙班；對(duì)于深靜脈血栓伴有低血壓或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定且無(wú)高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)該啟動(dòng)溶栓治療；有抗凝及溶栓治療禁忌證的患者，可考慮使用導(dǎo)管或手術(shù)取栓術(shù)等治療方法。 　　肺癌相關(guān)肺栓塞的發(fā)生率為1.3%~23.7%，肺癌診斷后的3~6個(gè)月內(nèi)為并發(fā)肺栓塞的高發(fā)期。肺癌合并肺栓塞的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，患者相關(guān)因素、腫瘤相關(guān)因素以及治療相關(guān)因素共同導(dǎo)致了機(jī)體的高凝狀態(tài)，增加了肺癌患者發(fā)生肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，腺癌、肺癌晚期、手術(shù)治療、化療藥物、合并某些基礎(chǔ)疾病是重要的高危因素。肺栓塞的臨床表現(xiàn)易被肺癌癥狀掩蓋，其診斷有賴于CTPA為代表的影像學(xué)檢查，有研究結(jié)果表明肺栓塞可能性評(píng)分聯(lián)合D-二聚體在一般人群中可有效識(shí)別肺栓塞患者。肺癌合并肺栓塞患者若無(wú)出血表現(xiàn)且出血風(fēng)險(xiǎn)為低危，可考慮新型口服抗凝藥物（NOACs）替代低分子肝素抗凝治療，抗凝時(shí)間至少應(yīng)達(dá)到6個(gè)月以上，視情況延長(zhǎng)抗凝時(shí)間甚至長(zhǎng)期抗凝治療。部分肺栓塞風(fēng)險(xiǎn)高危的肺癌患者可受益于預(yù)防性抗凝治療，應(yīng)結(jié)合血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型和D-二聚體謹(jǐn)慎評(píng)估。 　　李先生的病理類型為腺癌、接受化療、下肢深靜脈置管均為靜脈血栓栓塞癥高危因素，發(fā)生下肢靜脈血栓及肺栓塞也就不足為奇。慶幸的是，經(jīng)過(guò)低分子肝素抗凝治療后改新型口服抗凝藥物治療1月后復(fù)查，下肢靜脈血栓及肺栓塞已經(jīng)完成消失，現(xiàn)繼續(xù)腫瘤治療中。

手術(shù)已經(jīng)成為早期非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。但是，因高齡、肺功能差、心功能不全、其他嚴(yán)重內(nèi)科疾病不能接受手術(shù)或不愿意接受手術(shù)的這部分患者該采取何種治療手段為最優(yōu)方案？ 　　目前早期肺癌的局部治療手段有微波消融、射頻消融、冷凍消融和立體定向放療等，到底哪種技術(shù)在不能手術(shù)的早期早期非小細(xì)胞肺癌更具有治療優(yōu)勢(shì)？ 　　微波消融的原理實(shí)際上與“微波爐”的原理一樣，就是通過(guò)微波加熱導(dǎo)致腫瘤組織發(fā)生凝固性壞死，達(dá)到“燒死”腫瘤細(xì)胞的目的。臨床操作是采用915MHz或2450MHz兩種頻率，在CT等影像技術(shù)引導(dǎo)下，將一根直徑僅2mm的微波針經(jīng)皮膚穿刺進(jìn)入腫瘤組織內(nèi)，在微波電磁場(chǎng)的作用下，腫瘤組織內(nèi)的水分子、蛋白質(zhì)分子等極性分子產(chǎn)生極高速振動(dòng)，造成分子之間的相互碰撞、相互摩擦，在短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生高達(dá)60～150℃的高溫，從而導(dǎo)致細(xì)胞凝固性壞死。由于輻射器將微波能量集中在一定范圍內(nèi)，故而能有效地輻射到所需靶區(qū)，避免損傷周圍重要臟器。 　　射頻消融是指射頻發(fā)射器產(chǎn)生高頻率轉(zhuǎn)換的射頻電流，使組織內(nèi)的離子隨電流正負(fù)極的轉(zhuǎn)換而頻繁震蕩，產(chǎn)生摩擦作用，將電能轉(zhuǎn)化為熱能，使組織的溫度升高，從而使腫瘤細(xì)胞發(fā)生熱凝固性壞死和變性。熱能的積累超過(guò)細(xì)胞的耐受而引起細(xì)胞死亡稱為凝固性壞死。 　　冷凍消融主要是降溫后細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外迅速形成冰晶，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞脫水、破裂。同時(shí)冷凍使微血管收縮，血流減緩，微血栓形成，阻斷血流，導(dǎo)致腫瘤組織缺血壞死。腫瘤細(xì)胞反復(fù)凍融后，細(xì)胞破裂、細(xì)胞膜溶解，促使細(xì)胞內(nèi)和處于遮蔽狀態(tài)的抗原釋放，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，提高免疫能力。 　　立體定向放射治療（SBRT）又稱立體定向消融放療（SABR），是將放射治療的高劑量精確投照到顱外體部腫瘤病灶上,從而使腫瘤受到高劑量和腫瘤周圍正常組織受到低劑量照射的一種特殊放療技術(shù)。其概念起源于顱內(nèi)轉(zhuǎn)移癌的治療。SBRT的主要機(jī)制是在線影像介導(dǎo)下，將“殺滅（消融）”性放射劑量，穩(wěn)、精、準(zhǔn)地聚焦在小腫瘤（直徑＜5cm）上，達(dá)到“穩(wěn)、準(zhǔn)、狠”的根治作用，其優(yōu)點(diǎn)在于高效且無(wú)創(chuàng)。 　　立體定向放療效果類似鋒利的手術(shù)刀對(duì)病灶進(jìn)行銳利切割，而同時(shí)又最大程度保護(hù)周圍正常器官不受射線影響，故立體定向放射治療又俗稱X刀。就好比凹面鏡將太陽(yáng)光從不同的角度聚焦在一點(diǎn)，它對(duì)腫瘤來(lái)講是一種摧毀式的一個(gè)放射治療方式。 　　2003年，印第安納大學(xué)McGarry首次報(bào)道了采用SBRT治療早期非小細(xì)胞肺癌的前瞻性臨床研究結(jié)果，2年控制率達(dá)到95%，總生存率55%。2010年發(fā)表在JAMA上的RTOG0236臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：SBRT治療早期非小細(xì)胞肺癌的3年無(wú)病生存和總生存率分別為48.3%和55.8%，從此奠定了SBRT成為治療不可手術(shù)早期非小細(xì)胞肺癌患者標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)。2012年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦，SBRT成為不可手術(shù)的早期非小細(xì)胞肺癌的首選治療。 　　2015年，美國(guó)MD安德森癌癥中心的張玉蛟教授合并了STARS和ROSEL的兩項(xiàng)獨(dú)立的、臨床3期隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果，對(duì)比了SBRT和手術(shù)切除治療可手術(shù)切除Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌患者的療效。SBRT組和手術(shù)治療組的中期隨訪時(shí)間分別40.2個(gè)月和35.4個(gè)月，可評(píng)估3年生存率為95%和79%，3年無(wú)復(fù)發(fā)生存率為86%和80%。研究顯示，除手術(shù)外，立體定向放療是可切除Ⅰ期肺癌患者的另一個(gè)治療選擇。這項(xiàng)研究結(jié)果于2015年刊登在（LancetOncol）雜志。2018年，美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)也正式批準(zhǔn)SBRT作為早期不可手術(shù)非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。目前也被歐洲、日本、中國(guó)等腫瘤協(xié)會(huì)推薦作為早期不可手術(shù)治療非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療手段。 　　問(wèn)：在許多醫(yī)院，不能手術(shù)的早期肺癌為什么會(huì)被推薦做微波或射頻消融治療？ 　　答：相比于立體定向放療技術(shù)，微波或射頻消融治療對(duì)設(shè)備技術(shù)要求較低，用于一臺(tái)CT定位機(jī)器和一臺(tái)消融儀器就能開(kāi)展該項(xiàng)業(yè)務(wù)，比較容易推廣。 　　而立體定向放療是在百年放療技術(shù)上發(fā)展起來(lái)的高、精、尖技術(shù)，除了需要有高端昂貴的設(shè)備以外，還需要有經(jīng)驗(yàn)的物理師團(tuán)隊(duì)、醫(yī)生團(tuán)隊(duì)和技術(shù)組團(tuán)隊(duì)。整體而言，能夠?qū)嵤┝Ⅲw定向放療技術(shù)的醫(yī)院一般都是國(guó)內(nèi)非常有經(jīng)驗(yàn)的專科醫(yī)院，所以技術(shù)推廣起來(lái)不是很便捷。

手術(shù)是早期肺癌標(biāo)準(zhǔn)的治療手段，整體來(lái)說(shuō)，分期越早，效果越好；分期越晚，復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的概率更大一些。但也有一些患者分期很早就出現(xiàn)了復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，里面究竟有哪些因素需要特別引起注意？ 　　1、腫瘤大小 　　腫瘤的大小是腫瘤分期中最基本也是最重要的指標(biāo)之一，早期肺癌，根據(jù)大小可以分為IA期和IB期，IA期又分為IA1、IA2、IA3，腫塊越大，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移概率越高，比如IB期肺癌，腫瘤大小為3～5cm，算是比較大的，復(fù)發(fā)的概率相對(duì)要高一些。 　　2、分化程度 　　分化程度簡(jiǎn)單地分為高、中、低分化，而對(duì)于肺腺癌來(lái)說(shuō)，包括5種病理類型，分別為貼壁型、腺泡型、乳頭型、實(shí)體型和微乳頭型。貼壁型為高分化，腺泡型和乳頭型為中分化，實(shí)體型和微乳頭型為低分化，是有最高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的病理亞型。尤其是微乳頭型，被認(rèn)為是最大的預(yù)后不良指標(biāo)，常在原發(fā)病灶很小時(shí)就容易出現(xiàn)廣泛的淋巴管癌栓，更容易出現(xiàn)早期的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。 　　3、胸膜侵犯 　　按照TNM分期，無(wú)論病灶多小，只要有胸膜侵犯，就屬于IB期，而胸膜侵犯是肺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的高危因素，因?yàn)槭中g(shù)中胸膜上的癌細(xì)胞有可能難以清除干凈，而成為復(fù)發(fā)的種子。在不能完全確定是不是真的有臟層胸膜侵犯時(shí)，需要做彈力纖維染色確定。 　　4、Ki-67表達(dá) 　　Ki-67表達(dá)陽(yáng)性說(shuō)明細(xì)胞增殖相對(duì)比較活躍，Ki-67也稱增殖指數(shù)，代表著細(xì)胞增殖的活躍程度。一般來(lái)說(shuō)，Ki-67的陽(yáng)性率越高，細(xì)胞增殖越活躍，惡性度也就越高，也就越容易出現(xiàn)侵襲、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象。如果Ki-67陽(yáng)性率比較低，比如Ki-67陽(yáng)性率＜15%，說(shuō)明細(xì)胞的增殖不活躍，就不容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象，惡性度相對(duì)會(huì)比較低。在臨床上會(huì)根據(jù)Ki-67陽(yáng)性率的高低，來(lái)判斷腫瘤惡性度的高低，從而來(lái)判斷復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。 　　5、有沒(méi)有氣腔內(nèi)播散 　　氣腔內(nèi)播散，簡(jiǎn)稱STAS，是指在肺癌除病灶之外的周圍肺泡腔內(nèi)存在腫瘤細(xì)胞，是WHO2015年最新確認(rèn)的一種肺癌的擴(kuò)散方式。STAS會(huì)影響IA期肺癌患者的預(yù)后，伴有STAS的IA期肺癌術(shù)后的預(yù)后和IB期相似。對(duì)于伴有STAS的早期肺癌，強(qiáng)烈推薦的是肺葉切除，而不是肺段切除。 　　6、脈管有沒(méi)有癌栓 　　脈管內(nèi)見(jiàn)癌栓，意味著癌細(xì)胞已進(jìn)入血液循環(huán)，即使是早期的肺癌，伴有脈管癌栓，術(shù)后也有可能出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的情況。所以，對(duì)于有脈管癌栓的早期肺癌術(shù)后病人血液檢測(cè)MRD（微小殘留病灶）很有必要。 　　7、基因類型 　　在肺癌的基因中，TP53和（或）KRAS基因突變是早期肺腺癌患者術(shù)后的一個(gè)獨(dú)立不良預(yù)后因素，尤其是對(duì)以實(shí)性生長(zhǎng)為主型的浸潤(rùn)性腺癌患者，P53和（或）KRAS突變預(yù)示著更易出現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移等風(fēng)險(xiǎn)。 　　肺癌術(shù)后易出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移往往伴隨著多個(gè)因素共同起作用，對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，術(shù)后加強(qiáng)隨訪，發(fā)現(xiàn)有復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，及時(shí)治療，對(duì)整體控制肺癌，延長(zhǎng)生存期，仍非常有意義。

間變性淋巴瘤受體酪氨酸激酶(anaplasticlymphomareceptortyrosinekinase，ALK)基因位于2號(hào)染色體的短臂上(223)，編碼一種跨膜受體酪氨酸激酶。該激酶由1620個(gè)氨基酸組成，屬于胰島素受體超家族，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育中起重要作用。ALK基因在包括非小細(xì)胞肺癌、間變大細(xì)胞淋巴瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤在內(nèi)的一系列惡性腫瘤中被發(fā)現(xiàn)，存在重排、點(diǎn)突變或擴(kuò)增。其中，染色體重排導(dǎo)致與其他基因融合產(chǎn)生ALK融合基因突變最為常見(jiàn)。ALK融合基因在總?cè)巳褐械陌l(fā)生率為3％～7％。在非小細(xì)胞肺癌中，ALK基因除了可以與EML4基因發(fā)生融合之外，還可以與其他包括TFG、KIF5B、KLC1、DCTNI、SQSTM1、BIRC6、HIP1、TPR及PTPN3等在內(nèi)的基因形成融合基因，且每一種融合基因又存在不同的融合形式。ALK融合基因突變常見(jiàn)于年輕、不吸煙/輕度吸煙、其他致癌基因驅(qū)動(dòng)突變?nèi)狈Φ姆蜗侔?。ALK融合基因突變發(fā)生率比較低，且使用相應(yīng)的靶向藥可以獲得更好的療效和更長(zhǎng)的生存期，因此ALK融合基因突變有被稱之為“鉆石突變”。 　　ALK抑制劑從第一代克唑替尼2011年上市，經(jīng)過(guò)10年的發(fā)展，目前已經(jīng)是第三代勞拉替尼上市，其中的藥物包括：一代：①克唑替尼；二代：②阿來(lái)替尼（又稱艾樂(lè)替尼），③色瑞替尼（又稱：塞瑞替尼），④恩沙替尼（國(guó)產(chǎn)），⑤布加替尼；三代：⑥勞拉替尼?，F(xiàn)和大家介紹以上靶向藥物的發(fā)展歷程。 　?、倏诉蛱婺幔哼m用于ALK融合基因或是ROS1融合基因陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。 　　克唑替尼作為第一代靶向藥，是全球首款A(yù)LK激酶抑制劑，同時(shí)它也是一款可針對(duì)ROS1融合基因陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的靶向藥物。在Profile1007、Profile1014、PROFILE1029的研究中均證實(shí)克唑替尼對(duì)比化療療效更好，毒副反應(yīng)更小。 　　在Profile1007研究中，173名患者服用克唑替尼治療，174名患者進(jìn)行化療治療，對(duì)比兩組的無(wú)進(jìn)展生存期及客觀緩解率。所有的患者接受過(guò)鉑類藥物治療。試驗(yàn)結(jié)果顯示：克唑替尼組的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為7.7個(gè)月，化療組為3個(gè)月；克唑替尼的客觀緩解率（ORR）為65%，化療組為20%。 　　在Profile1014研究中，172名患者服用克唑替尼治療的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為10.9個(gè)月，客觀緩解率（ORR）為74%；171名患者接受培美曲塞加鉑（順鉑或卡鉑）治療后的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為7個(gè)月，客觀緩解率（ORR）為45%。 　　PROFILE1029試驗(yàn)是一項(xiàng)克唑替尼治療ALK陽(yáng)性晚期NSCLC患者的隨機(jī)、開(kāi)放、雙臂III期臨床研究，此研究與之前的三期臨床研究PROFILE1014研究設(shè)計(jì)基本相同。區(qū)別在于，PROFILE1029的入組人群均為東亞人群（中國(guó)人群占大多數(shù)），因而對(duì)東亞人群的疾病治療更具指導(dǎo)意義。研究顯示，相較于標(biāo)準(zhǔn)含鉑化療，克唑替尼一線治療對(duì)ALK+晚期NSCLC患者存在無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）與客觀緩解率（ORR）方面的顯著療效（中位PFS11.1個(gè)月vs6.8個(gè)月，P 　　克唑替尼組最常見(jiàn)的不良事件包括視覺(jué)障礙、腹瀉、惡心以及水腫?；熃M最常見(jiàn)的不良事件為惡心、乏力、嘔吐和食欲下降。與化療相比，克唑替尼可以顯著減輕肺癌的相關(guān)癥狀并大幅提高生活質(zhì)量。 　?、诎?lái)替尼：適用于ALK陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。 　　ALEX研究是一個(gè)大型的全球多中心的III期臨床研究，是一個(gè)硬杠的頭對(duì)頭臨床研究，用來(lái)比較阿來(lái)替尼和克唑替尼一線治療晚期ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者的療效和安全性。研究在全球31個(gè)國(guó)家的161個(gè)中心入組了303例患者，按1:1隨機(jī)分組，分別接受阿來(lái)替尼600mgBID（n=152）或克唑替尼250mgBID（n=151）治療。阿來(lái)替尼組的最終PFS為34.8個(gè)月，3倍于克唑替尼的10.9個(gè)月。兩組5年生存率阿來(lái)替尼組比克唑替尼組數(shù)據(jù)更優(yōu)（62.5%vs45.5%）?？诉蛱婺峤MOS為57.4個(gè)月，阿來(lái)替尼組的中位OS仍然未成熟，說(shuō)明將大大超過(guò)克唑替尼。對(duì)于基線時(shí)伴有腦轉(zhuǎn)移的患者，阿來(lái)替尼治療組顯示了生存獲益，死亡風(fēng)險(xiǎn)相比克唑替尼組降低了42%。在有可測(cè)量病變的患者中，經(jīng)證實(shí)的顱內(nèi)緩解率分別為81%對(duì)50%。阿來(lái)替尼組3~5級(jí)不良事件的發(fā)生率較低（阿來(lái)替尼組41%對(duì)克唑替尼組50%）。 　　2019年4月8日，由國(guó)內(nèi)周彩存和張力教授教授領(lǐng)導(dǎo)的針對(duì)于ALK陽(yáng)性NSCLC亞洲患者的ALESIA研究結(jié)果，發(fā)表于《柳葉刀》子刊TheLancetRespiratoryMedicine，也重復(fù)了ALEX的研究結(jié)果。 　　基于上述的研究成果，包括NCCN/ESMO/CSCO等指南均將阿來(lái)替尼作為ALK陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的優(yōu)先推薦。 　?、廴鹛婺幔哼m用于ALK陽(yáng)性、ROS1陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。 　　在ASCEND系列研究，其中ASCEND-4和ASCEND-8研究結(jié)果奠定了色瑞替尼在一線治療ALK陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌地位，ASCEND-4臨床是一項(xiàng)涉及28個(gè)國(guó)家共376名晚期ALK陽(yáng)性NSCLC患者(包括中國(guó))臨床III期試驗(yàn)，患者按1:1隨機(jī)分配接受色瑞替尼或鉑類為基礎(chǔ)化療。結(jié)果顯示：在所用人群中，色瑞替尼組無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）是16.6個(gè)月，而化療組PFS只有8.1個(gè)月。而在亞組人群中，色瑞替尼組PFS長(zhǎng)達(dá)26.3個(gè)月，大大高于化療組的10.6個(gè)月。但在ASCEND-4臨床研究中，色瑞替尼采用的是750mg空腹給藥的用藥方式，與其高效的抗腫瘤作用伴隨而來(lái)的是其顯著的胃腸道（GI）不良反應(yīng)。如何做到高效，又低毒，是色瑞替尼的研究重點(diǎn)。 　　為解決這問(wèn)題，開(kāi)展了ASCEND-8臨床研，目的是比較色瑞替尼在低劑量下療效和副作用，來(lái)驗(yàn)證減量后色瑞替尼的療效是否會(huì)受影響。研究入組306名晚期ALK陽(yáng)性患者，分三組，分別使用色瑞替尼450mg隨餐、600mg隨餐和750mg空腹治療，觀察不同組患者的有效性和安全性。臨床結(jié)果：作為一線藥物，在450mg隨餐、600mg隨餐和750mg空腹三組患者中客觀緩解率（ORR）相當(dāng)，分別為78.1%、72.5%和75.7%。減量后，色瑞替尼在三組患者中PFS分別為，未達(dá)到、17.0個(gè)月和12.2個(gè)月，減量后反而看到了療效提升，這可能跟450mg隨餐組副作用更小有關(guān)。色瑞替尼調(diào)整為450mg/天隨餐服用的方式后，只有一位患者由于胃腸道不良反應(yīng)（嘔吐）發(fā)生劑量調(diào)整，沒(méi)有患者因胃腸道毒性造成停止藥物使用。 　?、芏魃程婺幔哼m用于ALK陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。 　　eXalt3研究是一項(xiàng)全球開(kāi)放多中心隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期一線臨床研究。實(shí)驗(yàn)組為恩沙替尼225mgQD方案，直至疾病進(jìn)展；對(duì)照組為克唑替尼250mgBID方案，直至疾病進(jìn)展，兩組之間不允許交叉。恩沙替尼組ITT人群無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）數(shù)據(jù)IRC評(píng)估更新為31.3個(gè)月，對(duì)照組克唑替尼組ITT人群PFS數(shù)據(jù)IRC評(píng)估結(jié)果為12.7個(gè)月，HR為0.50（95%CI為0.36-0.71；P 　　⑤布加替尼：適用于治療經(jīng)克唑替尼治療后疾病進(jìn)展或不耐受其毒性，并且間歇性淋巴瘤激酶（ALK）陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的患者。 　　ALTA-1L研究：275例晚期未接受過(guò)靶向藥治療的ALK陽(yáng)性NSCLC患者，區(qū)分基線腦轉(zhuǎn)移和既往化療患者。按比例隨機(jī)分配，137例患者接受每天一次180mg布加替尼治療（從90mg開(kāi)始，7天內(nèi)到達(dá)180mg），138例患者接受每天兩次250mg克唑替尼治療?！狟IRC評(píng)估：無(wú)進(jìn)展生存PFSHR為0.48（95%CI：0.35-0.66，P 　?、迍诶婺幔河糜谥委熃邮芸诉蛱婺岷椭辽僖环N其它ALK抑制劑治療之后疾病發(fā)生惡化，或接受阿來(lái)替尼或色瑞替尼作為第一個(gè)ALK抑制劑治療但疾病惡化的ALK陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。 　　CROWN研究：該研究納入年齡≥18或20周歲(依地區(qū)不同而定)、組織病理學(xué)或細(xì)胞病理學(xué)確認(rèn)的局部晚期/轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者且攜帶ALK融合。ALK融合基于免疫組化檢測(cè)(D5F3抗體)，無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移或穩(wěn)定腦轉(zhuǎn)移患者允許入組。符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者按照1:1的比例，隨機(jī)分為勞拉替尼100mg口服，每日一次或克唑替尼250mg口服，每日兩次治療。主要研究終點(diǎn)為獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估的中位PFS。 　　今年AACR年會(huì)上，CROWN研究進(jìn)行了數(shù)據(jù)更新，全組中位隨訪時(shí)間為36.7個(gè)月，已經(jīng)超過(guò)3年。獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估的客觀緩解率（ORR）分別為77.2%和58.5%，克唑替尼組的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為9.3個(gè)月，而勞拉替尼組仍未達(dá)到，兩組36個(gè)月的PFS率分別為63.5%和18.9%(HR=0.27)。基線有腦轉(zhuǎn)移的患者，兩組中位PFS分別為7.2個(gè)月和未達(dá)到，HR=0.21；無(wú)腦轉(zhuǎn)移的患者，兩組中位PFS分別為11.0個(gè)月和未達(dá)到，HR=0.29。也意味著一線使用勞拉替尼的中位PFS遠(yuǎn)超36個(gè)月，這也是迄今為止單藥物治療肺癌的最長(zhǎng)PFS。 　　盡管ALK抑制劑第一代出現(xiàn)耐藥后可以換第二代，第二代出現(xiàn)耐藥后可以換第三代抑制劑。但整體而言，ALK抑制劑的第一次的一線治療能獲得更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期，這也是本次著重介紹的一線治療原因所在。 　　ALK抑制劑尤其是第二代藥物已經(jīng)是百花齊放，相比于阿來(lái)替尼，國(guó)貨之光恩沙替尼的治療療效也不遑多讓。目前國(guó)內(nèi)獲批的ALK靶向藥物有：克唑替尼、色瑞替尼、阿來(lái)替尼、恩沙替尼，已經(jīng)能夠滿足絕大部分ALK基因融合突變患者的需求。在第三代ALK抑制劑還沒(méi)有在國(guó)內(nèi)獲批的情況下，第二代的ALK抑制劑會(huì)是ALK基因融合突變患者的優(yōu)選。 　　上面介紹的ALK抑制劑的一線治療的研究，真正體現(xiàn)了長(zhǎng)江后浪推前浪,一浪更比一浪強(qiáng)，前浪有沒(méi)有被拍在沙灘上也只有克唑替尼才知道。醫(yī)學(xué)不斷進(jìn)步，藥物的不斷更新發(fā)展，是醫(yī)生的幸福，也是病人的福祉。

立體定向放射治療（SBRT）又稱立體定向消融放療（SABR），是將放射治療的高劑量精確投照到顱外體部腫瘤病灶上，從而使腫瘤受到高劑量和腫瘤周圍正常組織受到低劑量照射的一種特殊放療技術(shù)。 　　早期肺癌手術(shù)與立體定向放療如何選擇？ 　　在2004年，MDACC開(kāi)始了SABR在早期肺癌治療中的研究，最初用于因?yàn)樾姆尾l(fā)癥而無(wú)法接受手術(shù)切除的患者。2009年，張玉蛟教授團(tuán)隊(duì)也開(kāi)展了針對(duì)可手術(shù)Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者SABR治療的國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照III期臨床研究（STARS），而在2008年，荷蘭也開(kāi)展了一項(xiàng)類似的多中心隨機(jī)對(duì)照III期臨床研究（ROSEL）。 　　兩項(xiàng)研究因入組緩慢而提前關(guān)閉。張玉蛟教授團(tuán)隊(duì)對(duì)上述兩項(xiàng)研究中的意向治療（ITT）人群進(jìn)行了合并分析（Pooledanalysis），主要研究重點(diǎn)是總生存期（OS）。 　　研究共納入59例患者，隨機(jī)分配至SABR組（n=31）和手術(shù)治療組（n=27）。結(jié)果顯示，3年OS率分別為95%和79%（P=0.037）；3年無(wú)復(fù)發(fā)生存率為86%和80%（P=0.54）。SABR組1例局部復(fù)發(fā)，4例局部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，1例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；手術(shù)組1例局部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，2例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。SABR治療組，無(wú)4級(jí)不良事件或治療相關(guān)的死亡；手術(shù)治療組，1例患者死于手術(shù)并發(fā)癥，12例患者出現(xiàn)3~4級(jí)治療副反應(yīng)。研究顯示，除手術(shù)外，SABR是可切除I期肺癌患者的另一個(gè)治療選擇。這項(xiàng)研究結(jié)果于2015年刊登在《柳葉刀·腫瘤學(xué)》（LancetOncol）雜志。 　　早期肺癌手術(shù)與立體定向放療如何選擇？ 　　SABR組和手術(shù)治療組的3年OS率和無(wú)復(fù)發(fā)生存率。圖片來(lái)自LancetOncology.2015Jun;16(6):630-637. 　　因臨床III期RCT的患者入組面臨挑戰(zhàn)，以及近年來(lái)胸外科微創(chuàng)手術(shù)的開(kāi)展和普及，盡管先前的合并分析表明SABR對(duì)比手術(shù)治療早期NSCLC，患者生存率更高，但該分析存在明顯的局限性，例如入組分析的患者例數(shù)較少，隨訪時(shí)間較短。 　　鑒于這些因素，張玉蛟教授團(tuán)隊(duì)對(duì)修訂后的STARS研究（revisedSTARS）進(jìn)行了前瞻性分析。這項(xiàng)分析研究報(bào)告了修訂后的STARS研究的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果（5年），其中SABR治療組以更大的樣本量重新計(jì)算，并與一組前瞻性登記的同時(shí)期研究機(jī)構(gòu)的隊(duì)列患者（接受胸腔鏡手術(shù)肺葉切除術(shù)伴縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)：VATSL-MLND）進(jìn)行方案規(guī)定的傾向性匹配（propensity-matched）分析。 　　這項(xiàng)單臂前瞻性分析研究是在MDACC完成的，不包括既往合并分析的患者。SABR治療劑量為54Gy三次給量（周圍病變），或50Gy四次給量（中心型腫瘤；整體腫瘤同步增強(qiáng)治療為60Gy）。研究主要重點(diǎn)是3年OS率。為傾向匹配分析，研究應(yīng)用來(lái)自MDACC胸外科和心血管外科的前瞻性注冊(cè)、獨(dú)立審查委員會(huì)批準(zhǔn)的數(shù)據(jù)庫(kù)中的外科患者隊(duì)列，該數(shù)據(jù)庫(kù)記錄了在本研究注冊(cè)期間接受VATSL-MLND治療的所有臨床Ⅰ期NSCLC患者。如果SABR治療后患者3年OS率低于VATSL-MLND術(shù)后的12%或更少，且HR的95%CI上限＜1.965，則可以被認(rèn)為非劣效。 　　2015年9月~2017年1月，80例患者被納入療效和安全性分析。中位隨訪時(shí)間為5.1年。結(jié)果顯示，SABR組的3年和5年OS分別為91%和87%；SABR治療耐受性良好，無(wú)4~5級(jí)毒性，3級(jí)呼吸困難、2級(jí)肺炎和2級(jí)肺纖維化各1例（1%），無(wú)嚴(yán)重不良事件。手術(shù)治療組患者的3年和5年OS率分別為91%和84%。由于SABR治療后3年OS率不低于VATSL-MLND組的觀察值，因此非劣效性成立。通過(guò)多變量分析，兩組患者的OS率沒(méi)有顯著差異（HR=0.86，95%CI0.45~1.65，P=0.65）；5年肺癌特異性生存率則分別是92%和93%（P=0.69）。研究提示，對(duì)于可手術(shù)的Ia期NSCLC患者，SABR治療后長(zhǎng)期生存率并不低于VATSL-MLND治療，SABR對(duì)于該類患者有治療價(jià)值，但強(qiáng)烈建議對(duì)患者進(jìn)行多學(xué)科管理。研究結(jié)果于2021年9月刊登在《柳葉刀·腫瘤學(xué)》LancetOncol雜志。 　　早期肺癌手術(shù)與立體定向放療如何選擇？ 　　SABR組和VATSL-MLND組的5年肺癌生存率和無(wú)復(fù)發(fā)生存率.圖片來(lái)自：LancetOncology.2021;22(10):1448-1457。 　　在前瞻性分析研究中，盡管兩種治療方法的患者生存期相似，但是患者的生活質(zhì)量卻有明顯差別。所有接受手術(shù)治療的患者都出現(xiàn)了2級(jí)以上的疼痛、發(fā)炎等不良事件，超過(guò)30%的患者有3或4級(jí)心肺并發(fā)癥。從生活質(zhì)量和醫(yī)療費(fèi)用來(lái)看，SABR治療具有顯著優(yōu)勢(shì)。 　　鑒于以上研究結(jié)果，未來(lái)患者該如何選擇合適的治療方案，醫(yī)生應(yīng)該與患者及家屬充分溝通。在生存率無(wú)顯著差異的情況下，對(duì)于患者而言，尤其是老年和有心肺功能障礙的患者，手術(shù)治療發(fā)生中高度手術(shù)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)約為20%~50%，術(shù)后90天死亡率約為0~5%，但其優(yōu)勢(shì)在于，能夠更加充分地、實(shí)時(shí)實(shí)地考察病灶情況，并對(duì)淋巴結(jié)進(jìn)行清掃。而SABR治療無(wú)創(chuàng)傷，只要選擇和應(yīng)用得當(dāng)，中度以上并發(fā)癥發(fā)生率可以控制在5%以下，可完全避免因并發(fā)癥導(dǎo)致的死亡。 　　需要指出的是，手術(shù)切除更有助于發(fā)現(xiàn)隱性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可以及時(shí)開(kāi)展術(shù)后放療與化療，因而有助于減少患者腫瘤復(fù)發(fā)。對(duì)于接受SABR治療的患者，若局部或者淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，只要及時(shí)發(fā)現(xiàn)，再次治愈的可能性仍可達(dá)60%，對(duì)患者生存率影響不大；同時(shí)，在接受過(guò)SABR治療的原發(fā)早期肺癌病灶中，復(fù)發(fā)概率只有1.3%。無(wú)論接受何種治療，都必須對(duì)患者進(jìn)行嚴(yán)格的隨訪。 　　我們常常擔(dān)心，SABR組相比手術(shù)組有更多的局部復(fù)發(fā)，這種復(fù)發(fā)是否會(huì)影響患者的生存預(yù)后。近期的JCOG0802研究告訴我們，肺段切除組的局部復(fù)發(fā)率顯著高于肺葉切除術(shù)組2倍，但肺段切除的遠(yuǎn)期生存比肺葉切除有優(yōu)勢(shì)，可能是肺段切除術(shù)組的切除范圍較小，術(shù)后隨訪提示更多的肺段患者接受了額外強(qiáng)化治療，包括切除復(fù)發(fā)病灶、放療或第二原發(fā)癌。這些實(shí)際上可能并不會(huì)影響患者的生存。 　　隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，微創(chuàng)手術(shù)已經(jīng)替代傳統(tǒng)開(kāi)胸手術(shù)治療作為肺結(jié)節(jié)切除的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式。對(duì)于早期肺癌的治療方式如何選擇，各種選擇之間已經(jīng)是仁者見(jiàn)仁，智者見(jiàn)智。整體來(lái)說(shuō)，多一項(xiàng)選擇也就是對(duì)患者多一分幫助。如何根據(jù)患者的身體情況、疾病特點(diǎn)為患者做出合適的治療選擇需要包括胸外科、放療科、腫瘤科等各學(xué)科的綜合參與。

腦轉(zhuǎn)移性腫瘤包括腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移和腦膜轉(zhuǎn)移。腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移瘤最常見(jiàn)的發(fā)生部位為大腦半球，其次為小腦和腦干。腦膜轉(zhuǎn)移較腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移少見(jiàn)，但預(yù)后更差。20%～65%的肺癌患者在病程中會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，是腦轉(zhuǎn)移性腫瘤中最常見(jiàn)的類型。肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療應(yīng)該在全身治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行針對(duì)腦轉(zhuǎn)移的治療，包括外科手術(shù)、全腦放療（WBRT）、立體定向放療（SRT）、內(nèi)科治療在內(nèi)的多學(xué)科綜合治療，其目的是治療轉(zhuǎn)移病灶、改善患者癥狀和生活質(zhì)量，最大程度地延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。 　　（一）外科手術(shù)治療 　　與內(nèi)科治療和放療相比，外科手術(shù)具有如下優(yōu)點(diǎn)：（1）全部切除轉(zhuǎn)移瘤可以迅速緩解顱內(nèi)高壓癥狀，消除轉(zhuǎn)移灶對(duì)周圍腦組織的刺激；（2）獲得腫瘤組織，從而明確病理診斷；（3）外科手術(shù)能通過(guò)切除全部腫瘤達(dá)到局部治愈。 　　外科手術(shù)適應(yīng)證： 　?。?）活檢術(shù)：明確組織病理和分子病理診斷，以指導(dǎo)下一步治療。①肺原發(fā)灶隱匿或雖原發(fā)灶明確但取材困難；②肺原發(fā)灶病理明確，但腦部病變不典型或難于診斷；③明確是腫瘤壞死或復(fù)發(fā)，評(píng)估前期放療或內(nèi)科治療效果。 　?。?）手術(shù)切除：腦轉(zhuǎn)移瘤患者是否適合外科手術(shù)切除需考慮腫瘤個(gè)數(shù)、腫瘤大小、腫瘤部位、組織學(xué)類型、患者全身狀況等需要綜合權(quán)衡。 　　值得注意的是，腦轉(zhuǎn)移的患者均為晚期，手術(shù)選擇應(yīng)該謹(jǐn)慎。缺點(diǎn)：顱內(nèi)腫瘤具有難以完整切除的特性，單純手術(shù)治療后患者極易復(fù)發(fā)。 　?、倌X內(nèi)單發(fā)、部位適合、易于切除，且腫瘤或其水腫占位效應(yīng)重或?qū)е履X積水的患者適合外科手術(shù)切除。雖為單發(fā)，但對(duì)放、化療敏感的病理類型，如小細(xì)胞肺癌（SCLC）等可不首選手術(shù)，但下列情況除外：轉(zhuǎn)移瘤和（或）水腫體積大、顱內(nèi)壓失代償、腫瘤卒中等瀕臨腦疝、危及生命者應(yīng)急診手術(shù)。 　?、诙喟l(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤外科手術(shù)治療目前尚有爭(zhēng)議，但一般認(rèn)為：若腫瘤數(shù)目≤3個(gè)，且手術(shù)能完全切除，則與單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者同樣也能獲得滿意的治療效果。＞3個(gè)腦轉(zhuǎn)移病灶的治療應(yīng)首選WBRT或SRT。 　?、勰[瘤大?。耗[瘤最大徑＞3cm者，一般不適合放射治療，宜選手術(shù)；腫瘤最大徑＜5mm，尤其位于腦深部（丘腦、腦干等）宜首選放療或內(nèi)科治療；如腫瘤最大徑為1～3cm，則根據(jù)患者全身狀況、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)等綜合評(píng)估，再?zèng)Q定首選手術(shù)還是其他治療。 　　④腫瘤部位：盡管目前借助神經(jīng)導(dǎo)航、術(shù)中功能定位等技術(shù)，神經(jīng)外科醫(yī)師的技術(shù)可以到達(dá)顱內(nèi)任何一個(gè)部位，但腦深部或功能區(qū)轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)的致殘率總體上較淺表或非功能區(qū)的手術(shù)致殘率高。因此，對(duì)位于腦干、丘腦、基底節(jié)的腦轉(zhuǎn)移瘤，原則上不首選外科手術(shù)。 　?。ǘ┓派渲委?　　1.WBRT：WBRT是腦轉(zhuǎn)移瘤的主要局部治療手段之一，可以緩解肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、改善腫瘤局部控制情況。WBRT對(duì)顱內(nèi)亞臨床病灶有一定的控制作用，但因其受正常腦組織的劑量限制，難以根治顱內(nèi)病變。對(duì)于有有效藥物控制的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)盡可能推遲WBRT，留待作為挽救治療手段。 　　WBRT的適應(yīng)證： 　?。?）非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）腦轉(zhuǎn)移患者立體定向放射外科治療（SRS）失敗后的挽救治療； 　?。?）＞3個(gè)病灶的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的初始治療，聯(lián)合SRS局部加量；（3）NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后的輔助治療； 　?。?）對(duì)廣泛腦膜轉(zhuǎn)移的肺癌患者綜合應(yīng)用WBRT與鞘內(nèi)化療，對(duì)有脊膜轉(zhuǎn)移的肺癌患者可行全腦全脊髓放療； 　?。?）廣泛期SCLC伴有腦轉(zhuǎn)移的患者，無(wú)論是否有癥狀，也無(wú)論轉(zhuǎn)移病灶多少，均可行WBRT，SCLC患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移時(shí)WBRT通常是首選治療手段，主要原因是多發(fā)腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生概率高； 　?。?）SCLC患者既往接受過(guò)PCI治療，之后出現(xiàn)多發(fā)腦轉(zhuǎn)移時(shí)，可慎重再次選擇WBRT。 　　隨著肺癌腦轉(zhuǎn)移患者生存時(shí)間的逐漸延長(zhǎng)，WBRT可能導(dǎo)致的神經(jīng)認(rèn)知功能損傷，主要表現(xiàn)為短期和長(zhǎng)期記憶力下降，降低患者的生活質(zhì)量，這可能與照射誘導(dǎo)海馬結(jié)構(gòu)損傷有關(guān)。Ⅲ期臨床研究NRGCC001結(jié)果顯示，接受WBRT聯(lián)合美金剛組對(duì)比接受海馬區(qū)保護(hù)的WBRT聯(lián)合美金剛組，顱內(nèi)中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但保護(hù)海馬區(qū)組的認(rèn)知功能障發(fā)生率比未保護(hù)海馬區(qū)組減少了26%，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 　　SRT：腦轉(zhuǎn)移SRT包括SRS、分次立體定向放射治療（FSRT）和大分割立體定向放射治療（HSRT）。SRS定義為單次劑量或者2～5分次的SRT，具有定位精確、劑量集中、損傷相對(duì)較小等優(yōu)點(diǎn)。 　　SRT和FSRT治療的主要適應(yīng)證： 　　（1）單發(fā)直徑4～5cm以下的轉(zhuǎn)移瘤（SCLC除外）的初程治療； 　?。?）≤4個(gè)轉(zhuǎn)移灶的初程治療； 　?。?）WBRT失敗后的挽救治療； 　?。?）顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后的輔助治療； 　?。?）既往接受SRS治療的患者療效持續(xù)時(shí)間超過(guò)6個(gè)月，且影像學(xué)認(rèn)為腫瘤復(fù)發(fā)而不是壞死，可再次考慮SRS。 　　（6）局限的腦膜轉(zhuǎn)移灶WBRT基礎(chǔ)上的局部加量治療。 　　對(duì)于1～4個(gè)病灶的腦轉(zhuǎn)移瘤，單純SRT比單純WBRT具有生存優(yōu)勢(shì)，且能更好地保留認(rèn)知功能。對(duì)于多發(fā)轉(zhuǎn)移，接受單純SRT治療的患者顱內(nèi)遠(yuǎn)處失敗率高于WBRT。對(duì)于顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的高危因素包括＞4個(gè)轉(zhuǎn)移灶、顱外疾病未控、轉(zhuǎn)移灶體積＞6cm3以及原發(fā)灶診斷和腦轉(zhuǎn)移診斷時(shí)間＜60個(gè)月等，推薦對(duì)于高危患者行SRT聯(lián)合WBRT，反之則行單純SRT。 　　對(duì)于大體積病灶（通常為＞3cm），單次SRS難以達(dá)到良好的局部控制效果，且治療毒性明顯提高，因此建議采用FSRT。 　　由于顱內(nèi)腫瘤具有難以完整切除的特性，單純手術(shù)治療后患者極易復(fù)發(fā)，故術(shù)后行術(shù)區(qū)局部調(diào)強(qiáng)適形放療（對(duì)術(shù)區(qū)較大者）或FSRT治療很有必要，尤其是對(duì)于一般狀況良好和顱外疾病控制的預(yù)后較好的患者。對(duì)于孤立腦轉(zhuǎn)移患者，包括大體積病灶，術(shù)后SRS或FSRT可以達(dá)到WBRT聯(lián)合手術(shù)的局部控制效果，同時(shí)使58.4%～81%的患者免于接受WBRT。 　　3.同步加量放療：對(duì)不適合SRS但預(yù)期生存時(shí)間仍較長(zhǎng)的患者，可采用WBRT聯(lián)合轉(zhuǎn)移灶同步加量的調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)（IMRT）。采用IMRT或螺旋斷層放射治療技術(shù)實(shí)現(xiàn)WBRT聯(lián)合腫瘤病灶同步加量，其療效優(yōu)于單純WBRT，和SRS的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 　　（四）內(nèi)科治療 　　1、NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的化療： 　　培美曲塞聯(lián)合鉑類對(duì)NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)病灶也有控制作用，化療組患者的總生存時(shí)間（OS）明顯長(zhǎng)于自然生存時(shí)間。GFPC07-01研究納入初治NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量的順鉑聯(lián)合培美曲塞方案化療6個(gè)周期，化療結(jié)束或者腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展時(shí)進(jìn)行WBRT，腦轉(zhuǎn)移病灶的有效率（ORR）為41.9%，顱外病灶的ORR為34.9%，中位OS為7.4個(gè)月。 　　替莫唑胺是一種新型咪唑四嗪類烷化劑，可在人體內(nèi)轉(zhuǎn)化成有活性的烷化劑前體，能透過(guò)血腦屏障，對(duì)于控制NSCLC腦轉(zhuǎn)移有較好的療效。對(duì)于既往接受過(guò)WBRT或全身化療的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，可應(yīng)用替莫唑胺以提高DCR、延長(zhǎng)OS。但目前相關(guān)報(bào)道多為Ⅱ期臨床研究，尚需大規(guī)模的Ⅲ期臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。 　　2、SCLC腦轉(zhuǎn)移患者的化療： 　　含鉑的依托泊苷或伊立替康兩藥方案是SCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)一線全身化療方案，對(duì)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶也有一定的療效。建議對(duì)于廣泛期SCLC伴有無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移患者的一線治療可優(yōu)先采用全身化療，在全身化療結(jié)束后或腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展時(shí)再考慮WBRT。 　　3、分子靶向治療：靶向治療是NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的重要治療手段。 　　（1）表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)：EGFR-TKIs治療具有EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者，均可獲得較好的客觀緩解率。而對(duì)于NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，不同EGFR-TKIs的顱內(nèi)緩解情況存在不同程度的差異。第一代EGFR-TKIs包括吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺釘?shù)據(jù)較多，第二代EGFR-TKIs包括阿法替尼和達(dá)克替尼數(shù)據(jù)較少。第三代EGFR-TKIs包括奧希替尼、阿美替尼和伏美替尼腦轉(zhuǎn)移控制率要優(yōu)于第一代EGFR-TKIs。 　　（2）間變性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制劑(ALK-TKIs)：目前已經(jīng)獲批上市的ALK-TKIs包括第一代克唑替尼，第二代阿來(lái)替尼、塞瑞替尼和恩莎替尼。與化療相比化療相比，克唑替尼對(duì)ALK融合基因陽(yáng)性的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤控制率更高，而第二代ALK-TKIs比克唑替尼對(duì)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶的控制率更高。 　?。?）脈沖式治療用藥旨在通過(guò)增加血藥濃度來(lái)達(dá)到顱內(nèi)藥物濃度提高的目的，進(jìn)而發(fā)揮顱內(nèi)病灶控制的效果，主要用于一代的EGFR-TKI靶向藥物，由于第三代靶向藥物能很好透過(guò)血腦屏障，目前使用較少。 　　4、抗血管生成藥物：貝伐珠單抗是抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的重組人源化單克隆抗體。經(jīng)貝伐珠單抗治療的患者顱內(nèi)病灶的ORR和DCR均優(yōu)于顱外病灶，且不增加腦轉(zhuǎn)移患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。除此之外，貝伐珠單抗對(duì)于放射治療導(dǎo)致的腦壞死和腦水腫也有一定效果。 　　5、免疫治療：免疫檢查點(diǎn)抑制劑程序性死亡受體1（PD-1）和程序性死亡受體配體1（PD-L1）對(duì)于肺癌腦轉(zhuǎn)移有一定治療效果。 　　6、鞘內(nèi)注射：鞘內(nèi)注射是將藥物直接注入蛛網(wǎng)膜下腔，提高腦脊液內(nèi)藥物濃度，從而殺傷腫瘤細(xì)胞。給藥途徑包括經(jīng)腰椎穿刺蛛網(wǎng)膜下腔注射化療藥物和經(jīng)Ommaya儲(chǔ)液囊行腦室內(nèi)化療。與經(jīng)腰椎穿刺鞘內(nèi)注射給藥相比，經(jīng)Ommaya儲(chǔ)液囊給藥安全性更好，可避免鞘內(nèi)注射誤將藥物注射到硬膜外間隙的風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于伴有血小板減少癥的患者，可避免硬膜外和硬膜下血腫的發(fā)生。鞘內(nèi)注射常用的化療藥物包括甲氨蝶呤、阿糖胞苷和塞替派等，但整體療效還需要進(jìn)一步確定。 　?。ㄎ澹?duì)癥治療 　　肺癌腦轉(zhuǎn)移患者常伴有顱內(nèi)壓升高導(dǎo)致的頭痛、惡心、嘔吐等癥狀，顱內(nèi)高壓的患者屬于腫瘤急癥，首先是積極給予脫水和利尿治療以降低顱內(nèi)壓，可選擇的藥物包括甘露醇、甘油果糖和呋塞米。糖皮質(zhì)激素，尤其是地塞米松可減輕腦水腫、改善腦轉(zhuǎn)移患者的生活質(zhì)量。其次是控制癥狀，包括抗癲癇和鎮(zhèn)痛治療，由于抗癲癇藥物不能降低無(wú)癲癇癥狀的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，因此一般僅用于有癲癇發(fā)作癥狀的患者，不做預(yù)防性應(yīng)用。頭痛明顯患者可予止痛對(duì)癥治療。 　　肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療策略 　　1、NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療策略： 　?。?）有EGFR/ALK等基因突變陽(yáng)性患者，對(duì)1～3個(gè)轉(zhuǎn)移病灶，予以SRT，并予以三代EGFR-TKIs或二代ALK-TKIs治療。對(duì)于超過(guò)3個(gè)轉(zhuǎn)移病灶，予以予以三代EGFR-TKIs或二代ALK-TKIs治療，患者出現(xiàn)腦內(nèi)病灶進(jìn)展后或有明顯癥狀，予以WBRT。 　?。?）驅(qū)動(dòng)基因泛陰性患者，對(duì)1～3個(gè)轉(zhuǎn)移病灶，予以SRT，并予以化療聯(lián)合抗血管治療或聯(lián)合免疫治療。對(duì)于超過(guò)3個(gè)轉(zhuǎn)移病灶，并予以化療聯(lián)合抗血管治療或聯(lián)合免疫治療，有明顯腦部癥狀聯(lián)合WBRT；出現(xiàn)腦內(nèi)病灶進(jìn)展，予以WBRT。 　?。?）腦內(nèi)單發(fā)、部位適合、易于切除，且腫瘤或其水腫占位效應(yīng)重或?qū)е履X積水的患者可以酌情考慮手術(shù)治療。 　　2、SCLC腦轉(zhuǎn)移的治療策略： 　　對(duì)于3個(gè)以內(nèi)的轉(zhuǎn)移灶，予以化療或化療聯(lián)合免疫治療，并行WBRT聯(lián)合轉(zhuǎn)移灶同步加量治療；對(duì)超過(guò)3個(gè)轉(zhuǎn)移灶，予以化療或化療聯(lián)合免疫治療聯(lián)合全腦放療。 　　3、腦膜轉(zhuǎn)移的治療策略 　?。?）根據(jù)患者的基因突變情況，優(yōu)先考慮血腦屏障通透性好的藥物進(jìn)行靶向治療。 　?。?）全腦全脊髓放療療效不確切。 　?。?）鞘內(nèi)化療療效不確切。 　?。?）酌情考慮Ommaya囊減壓或注藥治療。 　　肺癌腦轉(zhuǎn)移是影響患者生活質(zhì)量及生存期的重要因素。肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療需要根據(jù)患者的一般情況、腫瘤狀態(tài)（是否存在寡轉(zhuǎn)移）、基因狀況、腫瘤的數(shù)目、大小等因素使用合適的治療手段盡可能達(dá)到顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶的根治狀態(tài)?；颊叩陌Y狀僅是優(yōu)先還是推后使用治療措施的一個(gè)因素，對(duì)于有有效藥物控制腦轉(zhuǎn)移患者，盡可能推遲WBRT，WBRT可作為挽救治療手段。

今天一位朋友火急火燎地來(lái)找我，說(shuō)他老婆手術(shù)結(jié)果出來(lái)是肺癌，這些天他們一直都惴惴不安，問(wèn)我該怎么辦好？聽(tīng)到肺癌，大部分都會(huì)覺(jué)得天都快要塌下來(lái)，但有一種肺癌我們卻一點(diǎn)也不用擔(dān)心，這就是我朋友老婆的這種肺癌。我們先來(lái)看一下術(shù)后病理診斷： 　　病理：左下葉部分肺，大小65*25*25mm，切面見(jiàn)灰紅色結(jié)節(jié)，直徑8mm，質(zhì)軟，界欠清，距胸膜10mm，距肺組織切緣20mm。 　　檢查結(jié)果：（右下葉部分肺）原位腺癌。切緣：未見(jiàn)癌累及。 　　所謂的原位腺癌，臨床上看來(lái)是正常組織受到刺激后，轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤細(xì)胞的首個(gè)階段，往往是在黏膜上皮細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)非典型性的增生或者癌變，但能夠保持基底膜完整。從這一點(diǎn)來(lái)看，肺原位腺癌其實(shí)并不是真正意義上的癌。 　　當(dāng)肺原位腺癌在上皮細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的病變不斷增加，細(xì)胞突破基底膜后，就會(huì)演變?yōu)槲⒔?rùn)性或者浸潤(rùn)性癌癥。但完成這樣的過(guò)程，可能需要10年左右的時(shí)間。肺原位腺癌生長(zhǎng)比較緩慢，大多能夠保持10年以上的穩(wěn)定性，避免誘發(fā)癌癥。至于肺原位腺癌是不是一定會(huì)成為浸潤(rùn)性肺癌，目前尚無(wú)定論。 　　WHO2021年肺腫瘤組織新分類中，將非典型腺瘤樣增生和原位腺癌同歸為腺體前驅(qū)病變(Precusorglandularlensions)。把這個(gè)腺體前驅(qū)病變與腺癌這個(gè)大類并列。也就是說(shuō)，把腺瘤樣增生和原位腺癌這一大類和腺癌這個(gè)大類徹底區(qū)分開(kāi)了。 　　非典型腺瘤樣增生和原位腺癌有著幾乎相同的良性生物學(xué)行為：生長(zhǎng)緩慢，不會(huì)轉(zhuǎn)移。 　　原位腺癌的胸部CT有哪些表現(xiàn)：①5-30mm的純磨玻璃結(jié)節(jié)(pGGN)，②密度均勻，CT值在-600以下，③極少有空泡、毛刺、胸膜牽拉和分葉，④可以有血管穿過(guò)，但無(wú)血管彎曲。當(dāng)然，10mm以上的純磨玻璃結(jié)節(jié)，診斷原位腺癌需要慎重，肺原位腺癌一般小于10mm。 　　WHO2021年肺腫瘤組織新分類出版后，給我們?cè)诜文ゲＡЫY(jié)節(jié)上處理的指導(dǎo)意義非常大。 　　肺原位腺癌定義為不是惡性腫瘤，更增加了原位腺癌不一定需要手術(shù)的強(qiáng)烈證據(jù)。而微浸潤(rùn)腺癌是早期惡性腫瘤，預(yù)后很好，切除后基本無(wú)復(fù)發(fā)?？梢园凑战Y(jié)節(jié)本身風(fēng)險(xiǎn)、患者意愿和手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)來(lái)綜合決定是否需要切除以及切除的時(shí)間選擇。

現(xiàn)在，肺癌的靶向治療及免疫治療時(shí)代顯著地改善了患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)了患者的生存期。肺癌的治療已經(jīng)真正進(jìn)入了靶向及免疫治療時(shí)間，相比于靶向治療及免疫治療，化療耐受性差，毒副反應(yīng)大被很多患者不接受，許多媒體也大肆吹鼓“肺癌已經(jīng)進(jìn)入可去化療時(shí)間”，但真的是這樣嗎？ 　　化療是利用化學(xué)藥物殺死腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)繁殖和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的分化的一種治療方式。化療藥物進(jìn)入體內(nèi)后很快分布到全身，既可殺滅局部的腫瘤，也可殺滅遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的腫瘤，因此它是一種全身性治療手段，對(duì)原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶和亞臨床轉(zhuǎn)移灶均有治療作用，但是化療治療腫瘤在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也將正常細(xì)胞和免疫（抵抗）細(xì)胞一同殺滅，所以化療也可以認(rèn)作是一種“殺敵一千，自損八百”的治療方法。 　　1、化療聯(lián)合靶向治療 　　吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺岬纫淮邢蛩幬顴GFR基因敏感性突變晚期非小細(xì)胞肺患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療模式，中位無(wú)進(jìn)展生存期為10～14個(gè)月。EGFR突變患者能夠從靶向治療中獲益，但耐藥仍不可避免?；熉?lián)合靶向藥物的NEJ009研究顯示吉非替尼聯(lián)合化療組聯(lián)合方案可顯著改善患者無(wú)進(jìn)展生存期（20.9個(gè)月vs11.2個(gè)月），吉非替尼聯(lián)合化療組組患者的中位總生存顯著優(yōu)于單藥吉非替尼組（52.2個(gè)月vs38.8個(gè)月）。 　　2、化療聯(lián)合免疫治療 　　免疫單藥在非小細(xì)胞肺癌二線治療的有效率為20%左右，一線治療用于PD-L1大于1%的非小細(xì)胞肺癌患者中，有效率在30-50%左右，而化療聯(lián)合免疫治療的有效率達(dá)50%-60%?；熉?lián)合免疫治療的KEYNOTE-189研究顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞+鉑類對(duì)比安慰劑聯(lián)合培美曲塞+鉑類一線治療轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者的兩組的客觀有效率(ORR)分別為48.3%和19.9%，無(wú)進(jìn)展生存期(9.0個(gè)月vs4.9個(gè)月)。聯(lián)合帕博利珠單抗治療的中位OS為22.0個(gè)月，優(yōu)于單純化療的10.6個(gè)月。 　　在轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌KEYNOTE-407研究結(jié)果顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合化療可改善先前未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性肺鱗癌患者的總生存(17.1個(gè)月vs.11.6個(gè)月)、無(wú)進(jìn)展生存(8.0個(gè)月vs.5.1個(gè)月)、客觀有效率(62.6%vs.38.4%)和緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）(8.8個(gè)月vs.4.9個(gè)月)。 　　3、化療聯(lián)合抗血管藥物 　　化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療局部晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)的晚期非鱗癌非小細(xì)胞患者Ⅲ期臨床試驗(yàn)(BEYOND研究)顯示，化療聯(lián)合貝伐珠單抗組患者與單純化療組患者相比，中位無(wú)進(jìn)展生存期顯著延長(zhǎng)，分別為9.2個(gè)月和6.5個(gè)月，客觀有效率明顯升高，分別為54%和26%;中位生存期也明顯延長(zhǎng)，分別為24.3個(gè)月和17.7個(gè)月。 　　4、化療在術(shù)后輔助治療中的應(yīng)用 　　各大指南建議在II-IIIA期和部分存在高危因素的IB期非小細(xì)胞肺癌患者中使用3-4周期術(shù)后化療。對(duì)于≥1%腫瘤細(xì)胞（TC）PD-L1染色陽(yáng)性、經(jīng)手術(shù)切除、以鉑類為基礎(chǔ)化療之后的II-IIIA期非小細(xì)胞肺癌患者建議阿替利珠單抗單藥輔助免疫治療。對(duì)于EGFR敏感性突變的IB-IIIA期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后患者中，奧希替尼靶向治療組的中位無(wú)復(fù)發(fā)生存同樣顯著優(yōu)于安慰劑組，分別為未達(dá)到和27.5個(gè)月（HR=0.20，P＜0.001），兩組的2年無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為89%vs52%。無(wú)論是否使用過(guò)輔助化療，均能從后續(xù)輔助奧希替尼中獲益，既往接受過(guò)輔助化療的患者獲益更為顯著。 　　5、化療聯(lián)合免疫治療在新輔助治療中的應(yīng)用 　　新輔助治療的III期臨床研究CheckMate-816證實(shí)，與單用含鉑雙藥化療相比，納武利尤單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療顯著改善患者的無(wú)事件生存期和病理完全緩解。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)納武利尤單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療，用于腫瘤≥4cm或淋巴結(jié)陽(yáng)性的可切除非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者的新輔助治療，無(wú)論患者PD-L1表達(dá)水平如何。 　　雖然靶向藥物及免疫藥物在非小細(xì)胞肺癌中廣泛應(yīng)用，但化療仍是非小細(xì)胞肺癌治療的基石，化療聯(lián)合靶向藥物、化療聯(lián)合免疫藥物、化療聯(lián)合抗血管藥物均取得了非常好的療效。部分患者因身體狀況不能耐受化療，可以酌情選擇除化療以外的其他藥物，但患者要想獲得更好的療效、更長(zhǎng)的生存，化療往往不可或缺。