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浙江的李先生診斷晚期肺腺癌治療半年，下肢深靜脈化療后突然出現(xiàn)左側下肢水腫，彩超提示下肢深靜脈血栓形成，做肺動脈CT血管造影技術（CTPA）提示右下肺動脈栓塞。肺癌患者怎么這么容易出現(xiàn)靜脈血栓栓塞癥（VTE）呢？ 　　腫瘤相關VTE指惡性腫瘤患者合并靜脈血栓栓塞癥，是惡性腫瘤常見的并發(fā)癥之一，包括深靜脈血栓形成（DVT）和肺血栓栓塞癥（PTE），發(fā)病率約為4%～20%，也是導致腫瘤患者死亡的原因之一。肺栓塞是以各種栓子阻塞肺動脈或其分支為發(fā)病原因的一組疾病或臨床綜合征的總稱，其中最常見的栓子為血栓，通常所稱的肺栓塞即為肺血栓栓塞癥。肺癌人群發(fā)生VTE的風險比普通人群高20倍，發(fā)生肺栓塞的風險比普通人群高6倍。肺癌診斷后的3~6個月內為并發(fā)肺栓塞的高發(fā)期。就腫瘤類型而言，肺癌中的非小細胞肺癌有較高的肺栓塞風險，尤其是腺癌，是肺癌患者發(fā)生肺栓塞的獨立危險因素。就腫瘤分期而言，Ⅳ期（NSCLC分期）和廣泛期（SCLC分期）被認為是肺栓塞發(fā)生的獨立危險因素。 　　深靜脈血栓（DVT）可以發(fā)生于下肢深靜脈、下腔靜脈、盆腔靜脈和鎖骨上靜脈等多個部位，典型臨床癥狀包括疼痛、靜脈血栓形成的同側下肢遠端水腫和沉重或鎖骨上區(qū)水腫等。血清D-二聚體、多普勒超聲檢查和CT或MRI有助于深靜脈血栓的診斷。一旦確診深靜脈血栓，應立即進行風險評估，對于無抗凝治療禁忌的患者應立即啟動抗凝治療，常用抗凝藥物包括低分子肝素、普通肝素、華法林、磺達肝葵鈉和利伐沙班；對于深靜脈血栓伴有低血壓或血流動力學不穩(wěn)定且無高出血風險的患者，應該啟動溶栓治療；有抗凝及溶栓治療禁忌證的患者，可考慮使用導管或手術取栓術等治療方法。 　　肺癌相關肺栓塞的發(fā)生率為1.3%~23.7%，肺癌診斷后的3~6個月內為并發(fā)肺栓塞的高發(fā)期。肺癌合并肺栓塞的發(fā)生機制復雜，患者相關因素、腫瘤相關因素以及治療相關因素共同導致了機體的高凝狀態(tài)，增加了肺癌患者發(fā)生肺栓塞的風險，腺癌、肺癌晚期、手術治療、化療藥物、合并某些基礎疾病是重要的高危因素。肺栓塞的臨床表現(xiàn)易被肺癌癥狀掩蓋，其診斷有賴于CTPA為代表的影像學檢查，有研究結果表明肺栓塞可能性評分聯(lián)合D-二聚體在一般人群中可有效識別肺栓塞患者。肺癌合并肺栓塞患者若無出血表現(xiàn)且出血風險為低危，可考慮新型口服抗凝藥物（NOACs）替代低分子肝素抗凝治療，抗凝時間至少應達到6個月以上，視情況延長抗凝時間甚至長期抗凝治療。部分肺栓塞風險高危的肺癌患者可受益于預防性抗凝治療，應結合血栓風險評估模型和D-二聚體謹慎評估。 　　李先生的病理類型為腺癌、接受化療、下肢深靜脈置管均為靜脈血栓栓塞癥高危因素，發(fā)生下肢靜脈血栓及肺栓塞也就不足為奇。慶幸的是，經過低分子肝素抗凝治療后改新型口服抗凝藥物治療1月后復查，下肢靜脈血栓及肺栓塞已經完成消失，現(xiàn)繼續(xù)腫瘤治療中。

手術已經成為早期非小細胞肺癌的標準治療模式。但是，因高齡、肺功能差、心功能不全、其他嚴重內科疾病不能接受手術或不愿意接受手術的這部分患者該采取何種治療手段為最優(yōu)方案？ 　　目前早期肺癌的局部治療手段有微波消融、射頻消融、冷凍消融和立體定向放療等，到底哪種技術在不能手術的早期早期非小細胞肺癌更具有治療優(yōu)勢？ 　　微波消融的原理實際上與“微波爐”的原理一樣，就是通過微波加熱導致腫瘤組織發(fā)生凝固性壞死，達到“燒死”腫瘤細胞的目的。臨床操作是采用915MHz或2450MHz兩種頻率，在CT等影像技術引導下，將一根直徑僅2mm的微波針經皮膚穿刺進入腫瘤組織內，在微波電磁場的作用下，腫瘤組織內的水分子、蛋白質分子等極性分子產生極高速振動，造成分子之間的相互碰撞、相互摩擦，在短時間內產生高達60～150℃的高溫，從而導致細胞凝固性壞死。由于輻射器將微波能量集中在一定范圍內，故而能有效地輻射到所需靶區(qū)，避免損傷周圍重要臟器。 　　射頻消融是指射頻發(fā)射器產生高頻率轉換的射頻電流，使組織內的離子隨電流正負極的轉換而頻繁震蕩，產生摩擦作用，將電能轉化為熱能，使組織的溫度升高，從而使腫瘤細胞發(fā)生熱凝固性壞死和變性。熱能的積累超過細胞的耐受而引起細胞死亡稱為凝固性壞死。 　　冷凍消融主要是降溫后細胞內和細胞外迅速形成冰晶，導致腫瘤細胞脫水、破裂。同時冷凍使微血管收縮，血流減緩，微血栓形成，阻斷血流，導致腫瘤組織缺血壞死。腫瘤細胞反復凍融后，細胞破裂、細胞膜溶解，促使細胞內和處于遮蔽狀態(tài)的抗原釋放，刺激機體產生抗體，提高免疫能力。 　　立體定向放射治療（SBRT）又稱立體定向消融放療（SABR），是將放射治療的高劑量精確投照到顱外體部腫瘤病灶上,從而使腫瘤受到高劑量和腫瘤周圍正常組織受到低劑量照射的一種特殊放療技術。其概念起源于顱內轉移癌的治療。SBRT的主要機制是在線影像介導下，將“殺滅（消融）”性放射劑量，穩(wěn)、精、準地聚焦在小腫瘤（直徑＜5cm）上，達到“穩(wěn)、準、狠”的根治作用，其優(yōu)點在于高效且無創(chuàng)。 　　立體定向放療效果類似鋒利的手術刀對病灶進行銳利切割，而同時又最大程度保護周圍正常器官不受射線影響，故立體定向放射治療又俗稱X刀。就好比凹面鏡將太陽光從不同的角度聚焦在一點，它對腫瘤來講是一種摧毀式的一個放射治療方式。 　　2003年，印第安納大學McGarry首次報道了采用SBRT治療早期非小細胞肺癌的前瞻性臨床研究結果，2年控制率達到95%，總生存率55%。2010年發(fā)表在JAMA上的RTOG0236臨床試驗結果顯示：SBRT治療早期非小細胞肺癌的3年無病生存和總生存率分別為48.3%和55.8%，從此奠定了SBRT成為治療不可手術早期非小細胞肺癌患者標準治療的基礎。2012年美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南推薦，SBRT成為不可手術的早期非小細胞肺癌的首選治療。 　　2015年，美國MD安德森癌癥中心的張玉蛟教授合并了STARS和ROSEL的兩項獨立的、臨床3期隨機對照研究結果，對比了SBRT和手術切除治療可手術切除Ⅰ期非小細胞肺癌患者的療效。SBRT組和手術治療組的中期隨訪時間分別40.2個月和35.4個月，可評估3年生存率為95%和79%，3年無復發(fā)生存率為86%和80%。研究顯示，除手術外，立體定向放療是可切除Ⅰ期肺癌患者的另一個治療選擇。這項研究結果于2015年刊登在（LancetOncol）雜志。2018年，美國臨床腫瘤協(xié)會也正式批準SBRT作為早期不可手術非小細胞肺癌的標準治療。目前也被歐洲、日本、中國等腫瘤協(xié)會推薦作為早期不可手術治療非小細胞肺癌的標準治療手段。 　　問：在許多醫(yī)院，不能手術的早期肺癌為什么會被推薦做微波或射頻消融治療？ 　　答：相比于立體定向放療技術，微波或射頻消融治療對設備技術要求較低，用于一臺CT定位機器和一臺消融儀器就能開展該項業(yè)務，比較容易推廣。 　　而立體定向放療是在百年放療技術上發(fā)展起來的高、精、尖技術，除了需要有高端昂貴的設備以外，還需要有經驗的物理師團隊、醫(yī)生團隊和技術組團隊。整體而言，能夠實施立體定向放療技術的醫(yī)院一般都是國內非常有經驗的?？漆t(yī)院，所以技術推廣起來不是很便捷。

手術是早期肺癌標準的治療手段，整體來說，分期越早，效果越好；分期越晚，復發(fā)及轉移的概率更大一些。但也有一些患者分期很早就出現(xiàn)了復發(fā)及轉移，里面究竟有哪些因素需要特別引起注意？ 　　1、腫瘤大小 　　腫瘤的大小是腫瘤分期中最基本也是最重要的指標之一，早期肺癌，根據大小可以分為IA期和IB期，IA期又分為IA1、IA2、IA3，腫塊越大，復發(fā)轉移概率越高，比如IB期肺癌，腫瘤大小為3～5cm，算是比較大的，復發(fā)的概率相對要高一些。 　　2、分化程度 　　分化程度簡單地分為高、中、低分化，而對于肺腺癌來說，包括5種病理類型，分別為貼壁型、腺泡型、乳頭型、實體型和微乳頭型。貼壁型為高分化，腺泡型和乳頭型為中分化，實體型和微乳頭型為低分化，是有最高復發(fā)風險的病理亞型。尤其是微乳頭型，被認為是最大的預后不良指標，常在原發(fā)病灶很小時就容易出現(xiàn)廣泛的淋巴管癌栓，更容易出現(xiàn)早期的遠處轉移。 　　3、胸膜侵犯 　　按照TNM分期，無論病灶多小，只要有胸膜侵犯，就屬于IB期，而胸膜侵犯是肺癌復發(fā)轉移的高危因素，因為手術中胸膜上的癌細胞有可能難以清除干凈，而成為復發(fā)的種子。在不能完全確定是不是真的有臟層胸膜侵犯時，需要做彈力纖維染色確定。 　　4、Ki-67表達 　　Ki-67表達陽性說明細胞增殖相對比較活躍，Ki-67也稱增殖指數(shù)，代表著細胞增殖的活躍程度。一般來說，Ki-67的陽性率越高，細胞增殖越活躍，惡性度也就越高，也就越容易出現(xiàn)侵襲、復發(fā)和轉移的現(xiàn)象。如果Ki-67陽性率比較低，比如Ki-67陽性率＜15%，說明細胞的增殖不活躍，就不容易出現(xiàn)復發(fā)和轉移的現(xiàn)象，惡性度相對會比較低。在臨床上會根據Ki-67陽性率的高低，來判斷腫瘤惡性度的高低，從而來判斷復發(fā)風險。 　　5、有沒有氣腔內播散 　　氣腔內播散，簡稱STAS，是指在肺癌除病灶之外的周圍肺泡腔內存在腫瘤細胞，是WHO2015年最新確認的一種肺癌的擴散方式。STAS會影響IA期肺癌患者的預后，伴有STAS的IA期肺癌術后的預后和IB期相似。對于伴有STAS的早期肺癌，強烈推薦的是肺葉切除，而不是肺段切除。 　　6、脈管有沒有癌栓 　　脈管內見癌栓，意味著癌細胞已進入血液循環(huán)，即使是早期的肺癌，伴有脈管癌栓，術后也有可能出現(xiàn)局部復發(fā)或遠處轉移的情況。所以，對于有脈管癌栓的早期肺癌術后病人血液檢測MRD（微小殘留病灶）很有必要。 　　7、基因類型 　　在肺癌的基因中，TP53和（或）KRAS基因突變是早期肺腺癌患者術后的一個獨立不良預后因素，尤其是對以實性生長為主型的浸潤性腺癌患者，P53和（或）KRAS突變預示著更易出現(xiàn)復發(fā)及轉移等風險。 　　肺癌術后易出現(xiàn)復發(fā)或轉移往往伴隨著多個因素共同起作用，對于高風險因素的患者，術后加強隨訪，發(fā)現(xiàn)有復發(fā)或轉移，及時治療，對整體控制肺癌，延長生存期，仍非常有意義。

間變性淋巴瘤受體酪氨酸激酶(anaplasticlymphomareceptortyrosinekinase，ALK)基因位于2號染色體的短臂上(223)，編碼一種跨膜受體酪氨酸激酶。該激酶由1620個氨基酸組成，屬于胰島素受體超家族，在中樞神經系統(tǒng)的發(fā)育中起重要作用。ALK基因在包括非小細胞肺癌、間變大細胞淋巴瘤和神經母細胞瘤在內的一系列惡性腫瘤中被發(fā)現(xiàn)，存在重排、點突變或擴增。其中，染色體重排導致與其他基因融合產生ALK融合基因突變最為常見。ALK融合基因在總人群中的發(fā)生率為3％～7％。在非小細胞肺癌中，ALK基因除了可以與EML4基因發(fā)生融合之外，還可以與其他包括TFG、KIF5B、KLC1、DCTNI、SQSTM1、BIRC6、HIP1、TPR及PTPN3等在內的基因形成融合基因，且每一種融合基因又存在不同的融合形式。ALK融合基因突變常見于年輕、不吸煙/輕度吸煙、其他致癌基因驅動突變缺乏的肺腺癌。ALK融合基因突變發(fā)生率比較低，且使用相應的靶向藥可以獲得更好的療效和更長的生存期，因此ALK融合基因突變有被稱之為“鉆石突變”。 　　ALK抑制劑從第一代克唑替尼2011年上市，經過10年的發(fā)展，目前已經是第三代勞拉替尼上市，其中的藥物包括：一代：①克唑替尼；二代：②阿來替尼（又稱艾樂替尼），③色瑞替尼（又稱：塞瑞替尼），④恩沙替尼（國產），⑤布加替尼；三代：⑥勞拉替尼?，F(xiàn)和大家介紹以上靶向藥物的發(fā)展歷程。 　?、倏诉蛱婺幔哼m用于ALK融合基因或是ROS1融合基因陽性局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。 　　克唑替尼作為第一代靶向藥，是全球首款ALK激酶抑制劑，同時它也是一款可針對ROS1融合基因陽性非小細胞肺癌的靶向藥物。在Profile1007、Profile1014、PROFILE1029的研究中均證實克唑替尼對比化療療效更好，毒副反應更小。 　　在Profile1007研究中，173名患者服用克唑替尼治療，174名患者進行化療治療，對比兩組的無進展生存期及客觀緩解率。所有的患者接受過鉑類藥物治療。試驗結果顯示：克唑替尼組的中位無進展生存期（PFS）為7.7個月，化療組為3個月；克唑替尼的客觀緩解率（ORR）為65%，化療組為20%。 　　在Profile1014研究中，172名患者服用克唑替尼治療的中位無進展生存期（PFS）為10.9個月，客觀緩解率（ORR）為74%；171名患者接受培美曲塞加鉑（順鉑或卡鉑）治療后的中位無進展生存期（PFS）為7個月，客觀緩解率（ORR）為45%。 　　PROFILE1029試驗是一項克唑替尼治療ALK陽性晚期NSCLC患者的隨機、開放、雙臂III期臨床研究，此研究與之前的三期臨床研究PROFILE1014研究設計基本相同。區(qū)別在于，PROFILE1029的入組人群均為東亞人群（中國人群占大多數(shù)），因而對東亞人群的疾病治療更具指導意義。研究顯示，相較于標準含鉑化療，克唑替尼一線治療對ALK+晚期NSCLC患者存在無進展生存期（PFS）與客觀緩解率（ORR）方面的顯著療效（中位PFS11.1個月vs6.8個月，P 　　克唑替尼組最常見的不良事件包括視覺障礙、腹瀉、惡心以及水腫?；熃M最常見的不良事件為惡心、乏力、嘔吐和食欲下降。與化療相比，克唑替尼可以顯著減輕肺癌的相關癥狀并大幅提高生活質量。 　　②阿來替尼：適用于ALK陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者的治療。 　　ALEX研究是一個大型的全球多中心的III期臨床研究，是一個硬杠的頭對頭臨床研究，用來比較阿來替尼和克唑替尼一線治療晚期ALK陽性非小細胞肺癌患者的療效和安全性。研究在全球31個國家的161個中心入組了303例患者，按1:1隨機分組，分別接受阿來替尼600mgBID（n=152）或克唑替尼250mgBID（n=151）治療。阿來替尼組的最終PFS為34.8個月，3倍于克唑替尼的10.9個月。兩組5年生存率阿來替尼組比克唑替尼組數(shù)據更優(yōu)（62.5%vs45.5%）。克唑替尼組OS為57.4個月，阿來替尼組的中位OS仍然未成熟，說明將大大超過克唑替尼。對于基線時伴有腦轉移的患者，阿來替尼治療組顯示了生存獲益，死亡風險相比克唑替尼組降低了42%。在有可測量病變的患者中，經證實的顱內緩解率分別為81%對50%。阿來替尼組3~5級不良事件的發(fā)生率較低（阿來替尼組41%對克唑替尼組50%）。 　　2019年4月8日，由國內周彩存和張力教授教授領導的針對于ALK陽性NSCLC亞洲患者的ALESIA研究結果，發(fā)表于《柳葉刀》子刊TheLancetRespiratoryMedicine，也重復了ALEX的研究結果。 　　基于上述的研究成果，包括NCCN/ESMO/CSCO等指南均將阿來替尼作為ALK陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者的優(yōu)先推薦。 　?、廴鹛婺幔哼m用于ALK陽性、ROS1陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者的治療。 　　在ASCEND系列研究，其中ASCEND-4和ASCEND-8研究結果奠定了色瑞替尼在一線治療ALK陽性晚期非小細胞肺癌地位，ASCEND-4臨床是一項涉及28個國家共376名晚期ALK陽性NSCLC患者(包括中國)臨床III期試驗，患者按1:1隨機分配接受色瑞替尼或鉑類為基礎化療。結果顯示：在所用人群中，色瑞替尼組無進展生存期（PFS）是16.6個月，而化療組PFS只有8.1個月。而在亞組人群中，色瑞替尼組PFS長達26.3個月，大大高于化療組的10.6個月。但在ASCEND-4臨床研究中，色瑞替尼采用的是750mg空腹給藥的用藥方式，與其高效的抗腫瘤作用伴隨而來的是其顯著的胃腸道（GI）不良反應。如何做到高效，又低毒，是色瑞替尼的研究重點。 　　為解決這問題，開展了ASCEND-8臨床研，目的是比較色瑞替尼在低劑量下療效和副作用，來驗證減量后色瑞替尼的療效是否會受影響。研究入組306名晚期ALK陽性患者，分三組，分別使用色瑞替尼450mg隨餐、600mg隨餐和750mg空腹治療，觀察不同組患者的有效性和安全性。臨床結果：作為一線藥物，在450mg隨餐、600mg隨餐和750mg空腹三組患者中客觀緩解率（ORR）相當，分別為78.1%、72.5%和75.7%。減量后，色瑞替尼在三組患者中PFS分別為，未達到、17.0個月和12.2個月，減量后反而看到了療效提升，這可能跟450mg隨餐組副作用更小有關。色瑞替尼調整為450mg/天隨餐服用的方式后，只有一位患者由于胃腸道不良反應（嘔吐）發(fā)生劑量調整，沒有患者因胃腸道毒性造成停止藥物使用。 　?、芏魃程婺幔哼m用于ALK陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者的治療。 　　eXalt3研究是一項全球開放多中心隨機對照Ⅲ期一線臨床研究。實驗組為恩沙替尼225mgQD方案，直至疾病進展；對照組為克唑替尼250mgBID方案，直至疾病進展，兩組之間不允許交叉。恩沙替尼組ITT人群無進展生存期（PFS）數(shù)據IRC評估更新為31.3個月，對照組克唑替尼組ITT人群PFS數(shù)據IRC評估結果為12.7個月，HR為0.50（95%CI為0.36-0.71；P 　?、莶技犹婺幔哼m用于治療經克唑替尼治療后疾病進展或不耐受其毒性，并且間歇性淋巴瘤激酶（ALK）陽性轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）的患者。 　　ALTA-1L研究：275例晚期未接受過靶向藥治療的ALK陽性NSCLC患者，區(qū)分基線腦轉移和既往化療患者。按比例隨機分配，137例患者接受每天一次180mg布加替尼治療（從90mg開始，7天內到達180mg），138例患者接受每天兩次250mg克唑替尼治療?！狟IRC評估：無進展生存PFSHR為0.48（95%CI：0.35-0.66，P 　　⑥勞拉替尼：用于治療接受克唑替尼和至少一種其它ALK抑制劑治療之后疾病發(fā)生惡化，或接受阿來替尼或色瑞替尼作為第一個ALK抑制劑治療但疾病惡化的ALK陽性轉移性非小細胞肺癌患者。 　　CROWN研究：該研究納入年齡≥18或20周歲(依地區(qū)不同而定)、組織病理學或細胞病理學確認的局部晚期/轉移性非小細胞肺癌患者且攜帶ALK融合。ALK融合基于免疫組化檢測(D5F3抗體)，無癥狀腦轉移或穩(wěn)定腦轉移患者允許入組。符合入組標準的患者按照1:1的比例，隨機分為勞拉替尼100mg口服，每日一次或克唑替尼250mg口服，每日兩次治療。主要研究終點為獨立評審委員會評估的中位PFS。 　　今年AACR年會上，CROWN研究進行了數(shù)據更新，全組中位隨訪時間為36.7個月，已經超過3年。獨立評審委員會評估的客觀緩解率（ORR）分別為77.2%和58.5%，克唑替尼組的中位無進展生存期（PFS）為9.3個月，而勞拉替尼組仍未達到，兩組36個月的PFS率分別為63.5%和18.9%(HR=0.27)?；€有腦轉移的患者，兩組中位PFS分別為7.2個月和未達到，HR=0.21；無腦轉移的患者，兩組中位PFS分別為11.0個月和未達到，HR=0.29。也意味著一線使用勞拉替尼的中位PFS遠超36個月，這也是迄今為止單藥物治療肺癌的最長PFS。 　　盡管ALK抑制劑第一代出現(xiàn)耐藥后可以換第二代，第二代出現(xiàn)耐藥后可以換第三代抑制劑。但整體而言，ALK抑制劑的第一次的一線治療能獲得更長的無進展生存期，這也是本次著重介紹的一線治療原因所在。 　　ALK抑制劑尤其是第二代藥物已經是百花齊放，相比于阿來替尼，國貨之光恩沙替尼的治療療效也不遑多讓。目前國內獲批的ALK靶向藥物有：克唑替尼、色瑞替尼、阿來替尼、恩沙替尼，已經能夠滿足絕大部分ALK基因融合突變患者的需求。在第三代ALK抑制劑還沒有在國內獲批的情況下，第二代的ALK抑制劑會是ALK基因融合突變患者的優(yōu)選。 　　上面介紹的ALK抑制劑的一線治療的研究，真正體現(xiàn)了長江后浪推前浪,一浪更比一浪強，前浪有沒有被拍在沙灘上也只有克唑替尼才知道。醫(yī)學不斷進步，藥物的不斷更新發(fā)展，是醫(yī)生的幸福，也是病人的福祉。

立體定向放射治療（SBRT）又稱立體定向消融放療（SABR），是將放射治療的高劑量精確投照到顱外體部腫瘤病灶上，從而使腫瘤受到高劑量和腫瘤周圍正常組織受到低劑量照射的一種特殊放療技術。 　　早期肺癌手術與立體定向放療如何選擇？ 　　在2004年，MDACC開始了SABR在早期肺癌治療中的研究，最初用于因為心肺并發(fā)癥而無法接受手術切除的患者。2009年，張玉蛟教授團隊也開展了針對可手術Ⅰ期非小細胞肺癌（NSCLC）患者SABR治療的國際多中心隨機對照III期臨床研究（STARS），而在2008年，荷蘭也開展了一項類似的多中心隨機對照III期臨床研究（ROSEL）。 　　兩項研究因入組緩慢而提前關閉。張玉蛟教授團隊對上述兩項研究中的意向治療（ITT）人群進行了合并分析（Pooledanalysis），主要研究重點是總生存期（OS）。 　　研究共納入59例患者，隨機分配至SABR組（n=31）和手術治療組（n=27）。結果顯示，3年OS率分別為95%和79%（P=0.037）；3年無復發(fā)生存率為86%和80%（P=0.54）。SABR組1例局部復發(fā)，4例局部淋巴結復發(fā)，1例遠處轉移；手術組1例局部淋巴結復發(fā)，2例遠處轉移。SABR治療組，無4級不良事件或治療相關的死亡；手術治療組，1例患者死于手術并發(fā)癥，12例患者出現(xiàn)3~4級治療副反應。研究顯示，除手術外，SABR是可切除I期肺癌患者的另一個治療選擇。這項研究結果于2015年刊登在《柳葉刀·腫瘤學》（LancetOncol）雜志。 　　早期肺癌手術與立體定向放療如何選擇？ 　　SABR組和手術治療組的3年OS率和無復發(fā)生存率。圖片來自LancetOncology.2015Jun;16(6):630-637. 　　因臨床III期RCT的患者入組面臨挑戰(zhàn)，以及近年來胸外科微創(chuàng)手術的開展和普及，盡管先前的合并分析表明SABR對比手術治療早期NSCLC，患者生存率更高，但該分析存在明顯的局限性，例如入組分析的患者例數(shù)較少，隨訪時間較短。 　　鑒于這些因素，張玉蛟教授團隊對修訂后的STARS研究（revisedSTARS）進行了前瞻性分析。這項分析研究報告了修訂后的STARS研究的長期隨訪結果（5年），其中SABR治療組以更大的樣本量重新計算，并與一組前瞻性登記的同時期研究機構的隊列患者（接受胸腔鏡手術肺葉切除術伴縱隔淋巴結清掃術：VATSL-MLND）進行方案規(guī)定的傾向性匹配（propensity-matched）分析。 　　這項單臂前瞻性分析研究是在MDACC完成的，不包括既往合并分析的患者。SABR治療劑量為54Gy三次給量（周圍病變），或50Gy四次給量（中心型腫瘤；整體腫瘤同步增強治療為60Gy）。研究主要重點是3年OS率。為傾向匹配分析，研究應用來自MDACC胸外科和心血管外科的前瞻性注冊、獨立審查委員會批準的數(shù)據庫中的外科患者隊列，該數(shù)據庫記錄了在本研究注冊期間接受VATSL-MLND治療的所有臨床Ⅰ期NSCLC患者。如果SABR治療后患者3年OS率低于VATSL-MLND術后的12%或更少，且HR的95%CI上限＜1.965，則可以被認為非劣效。 　　2015年9月~2017年1月，80例患者被納入療效和安全性分析。中位隨訪時間為5.1年。結果顯示，SABR組的3年和5年OS分別為91%和87%；SABR治療耐受性良好，無4~5級毒性，3級呼吸困難、2級肺炎和2級肺纖維化各1例（1%），無嚴重不良事件。手術治療組患者的3年和5年OS率分別為91%和84%。由于SABR治療后3年OS率不低于VATSL-MLND組的觀察值，因此非劣效性成立。通過多變量分析，兩組患者的OS率沒有顯著差異（HR=0.86，95%CI0.45~1.65，P=0.65）；5年肺癌特異性生存率則分別是92%和93%（P=0.69）。研究提示，對于可手術的Ia期NSCLC患者，SABR治療后長期生存率并不低于VATSL-MLND治療，SABR對于該類患者有治療價值，但強烈建議對患者進行多學科管理。研究結果于2021年9月刊登在《柳葉刀·腫瘤學》LancetOncol雜志。 　　早期肺癌手術與立體定向放療如何選擇？ 　　SABR組和VATSL-MLND組的5年肺癌生存率和無復發(fā)生存率.圖片來自：LancetOncology.2021;22(10):1448-1457。 　　在前瞻性分析研究中，盡管兩種治療方法的患者生存期相似，但是患者的生活質量卻有明顯差別。所有接受手術治療的患者都出現(xiàn)了2級以上的疼痛、發(fā)炎等不良事件，超過30%的患者有3或4級心肺并發(fā)癥。從生活質量和醫(yī)療費用來看，SABR治療具有顯著優(yōu)勢。 　　鑒于以上研究結果，未來患者該如何選擇合適的治療方案，醫(yī)生應該與患者及家屬充分溝通。在生存率無顯著差異的情況下，對于患者而言，尤其是老年和有心肺功能障礙的患者，手術治療發(fā)生中高度手術并發(fā)癥風險約為20%~50%，術后90天死亡率約為0~5%，但其優(yōu)勢在于，能夠更加充分地、實時實地考察病灶情況，并對淋巴結進行清掃。而SABR治療無創(chuàng)傷，只要選擇和應用得當，中度以上并發(fā)癥發(fā)生率可以控制在5%以下，可完全避免因并發(fā)癥導致的死亡。 　　需要指出的是，手術切除更有助于發(fā)現(xiàn)隱性淋巴結轉移，可以及時開展術后放療與化療，因而有助于減少患者腫瘤復發(fā)。對于接受SABR治療的患者，若局部或者淋巴結復發(fā)，只要及時發(fā)現(xiàn)，再次治愈的可能性仍可達60%，對患者生存率影響不大；同時，在接受過SABR治療的原發(fā)早期肺癌病灶中，復發(fā)概率只有1.3%。無論接受何種治療，都必須對患者進行嚴格的隨訪。 　　我們常常擔心，SABR組相比手術組有更多的局部復發(fā)，這種復發(fā)是否會影響患者的生存預后。近期的JCOG0802研究告訴我們，肺段切除組的局部復發(fā)率顯著高于肺葉切除術組2倍，但肺段切除的遠期生存比肺葉切除有優(yōu)勢，可能是肺段切除術組的切除范圍較小，術后隨訪提示更多的肺段患者接受了額外強化治療，包括切除復發(fā)病灶、放療或第二原發(fā)癌。這些實際上可能并不會影響患者的生存。 　　隨著醫(yī)學技術的發(fā)展，微創(chuàng)手術已經替代傳統(tǒng)開胸手術治療作為肺結節(jié)切除的標準手術方式。對于早期肺癌的治療方式如何選擇，各種選擇之間已經是仁者見仁，智者見智。整體來說，多一項選擇也就是對患者多一分幫助。如何根據患者的身體情況、疾病特點為患者做出合適的治療選擇需要包括胸外科、放療科、腫瘤科等各學科的綜合參與。

腦轉移性腫瘤包括腦實質轉移和腦膜轉移。腦實質轉移瘤最常見的發(fā)生部位為大腦半球，其次為小腦和腦干。腦膜轉移較腦實質轉移少見，但預后更差。20%～65%的肺癌患者在病程中會發(fā)生腦轉移，是腦轉移性腫瘤中最常見的類型。肺癌腦轉移患者的治療應該在全身治療的基礎上進行針對腦轉移的治療，包括外科手術、全腦放療（WBRT）、立體定向放療（SRT）、內科治療在內的多學科綜合治療，其目的是治療轉移病灶、改善患者癥狀和生活質量，最大程度地延長患者的生存時間。 　　（一）外科手術治療 　　與內科治療和放療相比，外科手術具有如下優(yōu)點：（1）全部切除轉移瘤可以迅速緩解顱內高壓癥狀，消除轉移灶對周圍腦組織的刺激；（2）獲得腫瘤組織，從而明確病理診斷；（3）外科手術能通過切除全部腫瘤達到局部治愈。 　　外科手術適應證： 　　（1）活檢術：明確組織病理和分子病理診斷，以指導下一步治療。①肺原發(fā)灶隱匿或雖原發(fā)灶明確但取材困難；②肺原發(fā)灶病理明確，但腦部病變不典型或難于診斷；③明確是腫瘤壞死或復發(fā)，評估前期放療或內科治療效果。 　?。?）手術切除：腦轉移瘤患者是否適合外科手術切除需考慮腫瘤個數(shù)、腫瘤大小、腫瘤部位、組織學類型、患者全身狀況等需要綜合權衡。 　　值得注意的是，腦轉移的患者均為晚期，手術選擇應該謹慎。缺點：顱內腫瘤具有難以完整切除的特性，單純手術治療后患者極易復發(fā)。 　　①腦內單發(fā)、部位適合、易于切除，且腫瘤或其水腫占位效應重或導致腦積水的患者適合外科手術切除。雖為單發(fā)，但對放、化療敏感的病理類型，如小細胞肺癌（SCLC）等可不首選手術，但下列情況除外：轉移瘤和（或）水腫體積大、顱內壓失代償、腫瘤卒中等瀕臨腦疝、危及生命者應急診手術。 　?、诙喟l(fā)腦轉移瘤外科手術治療目前尚有爭議，但一般認為：若腫瘤數(shù)目≤3個，且手術能完全切除，則與單發(fā)腦轉移瘤患者同樣也能獲得滿意的治療效果。＞3個腦轉移病灶的治療應首選WBRT或SRT。 　?、勰[瘤大?。耗[瘤最大徑＞3cm者，一般不適合放射治療，宜選手術；腫瘤最大徑＜5mm，尤其位于腦深部（丘腦、腦干等）宜首選放療或內科治療；如腫瘤最大徑為1～3cm，則根據患者全身狀況、手術風險等綜合評估，再決定首選手術還是其他治療。 　　④腫瘤部位：盡管目前借助神經導航、術中功能定位等技術，神經外科醫(yī)師的技術可以到達顱內任何一個部位，但腦深部或功能區(qū)轉移瘤手術的致殘率總體上較淺表或非功能區(qū)的手術致殘率高。因此，對位于腦干、丘腦、基底節(jié)的腦轉移瘤，原則上不首選外科手術。 　?。ǘ┓派渲委?　　1.WBRT：WBRT是腦轉移瘤的主要局部治療手段之一，可以緩解肺癌腦轉移患者的神經系統(tǒng)癥狀、改善腫瘤局部控制情況。WBRT對顱內亞臨床病灶有一定的控制作用，但因其受正常腦組織的劑量限制，難以根治顱內病變。對于有有效藥物控制的NSCLC腦轉移患者，應盡可能推遲WBRT，留待作為挽救治療手段。 　　WBRT的適應證： 　?。?）非小細胞肺癌（NSCLC）腦轉移患者立體定向放射外科治療（SRS）失敗后的挽救治療； 　?。?）＞3個病灶的NSCLC腦轉移患者的初始治療，聯(lián)合SRS局部加量；（3）NSCLC腦轉移患者顱內轉移灶切除術后的輔助治療； 　?。?）對廣泛腦膜轉移的肺癌患者綜合應用WBRT與鞘內化療，對有脊膜轉移的肺癌患者可行全腦全脊髓放療； 　　（5）廣泛期SCLC伴有腦轉移的患者，無論是否有癥狀，也無論轉移病灶多少，均可行WBRT，SCLC患者發(fā)生腦轉移時WBRT通常是首選治療手段，主要原因是多發(fā)腦轉移的發(fā)生概率高； 　?。?）SCLC患者既往接受過PCI治療，之后出現(xiàn)多發(fā)腦轉移時，可慎重再次選擇WBRT。 　　隨著肺癌腦轉移患者生存時間的逐漸延長，WBRT可能導致的神經認知功能損傷，主要表現(xiàn)為短期和長期記憶力下降，降低患者的生活質量，這可能與照射誘導海馬結構損傷有關。Ⅲ期臨床研究NRGCC001結果顯示，接受WBRT聯(lián)合美金剛組對比接受海馬區(qū)保護的WBRT聯(lián)合美金剛組，顱內中位無進展生存時間和總生存時間差異無統(tǒng)計學意義，但保護海馬區(qū)組的認知功能障發(fā)生率比未保護海馬區(qū)組減少了26%，且差異有統(tǒng)計學意義。 　　SRT：腦轉移SRT包括SRS、分次立體定向放射治療（FSRT）和大分割立體定向放射治療（HSRT）。SRS定義為單次劑量或者2～5分次的SRT，具有定位精確、劑量集中、損傷相對較小等優(yōu)點。 　　SRT和FSRT治療的主要適應證： 　　（1）單發(fā)直徑4～5cm以下的轉移瘤（SCLC除外）的初程治療； 　?。?）≤4個轉移灶的初程治療； 　?。?）WBRT失敗后的挽救治療； 　?。?）顱內轉移灶切除術后的輔助治療； 　?。?）既往接受SRS治療的患者療效持續(xù)時間超過6個月，且影像學認為腫瘤復發(fā)而不是壞死，可再次考慮SRS。 　　（6）局限的腦膜轉移灶WBRT基礎上的局部加量治療。 　　對于1～4個病灶的腦轉移瘤，單純SRT比單純WBRT具有生存優(yōu)勢，且能更好地保留認知功能。對于多發(fā)轉移，接受單純SRT治療的患者顱內遠處失敗率高于WBRT。對于顱內轉移的高危因素包括＞4個轉移灶、顱外疾病未控、轉移灶體積＞6cm3以及原發(fā)灶診斷和腦轉移診斷時間＜60個月等，推薦對于高危患者行SRT聯(lián)合WBRT，反之則行單純SRT。 　　對于大體積病灶（通常為＞3cm），單次SRS難以達到良好的局部控制效果，且治療毒性明顯提高，因此建議采用FSRT。 　　由于顱內腫瘤具有難以完整切除的特性，單純手術治療后患者極易復發(fā)，故術后行術區(qū)局部調強適形放療（對術區(qū)較大者）或FSRT治療很有必要，尤其是對于一般狀況良好和顱外疾病控制的預后較好的患者。對于孤立腦轉移患者，包括大體積病灶，術后SRS或FSRT可以達到WBRT聯(lián)合手術的局部控制效果，同時使58.4%～81%的患者免于接受WBRT。 　　3.同步加量放療：對不適合SRS但預期生存時間仍較長的患者，可采用WBRT聯(lián)合轉移灶同步加量的調強放療技術（IMRT）。采用IMRT或螺旋斷層放射治療技術實現(xiàn)WBRT聯(lián)合腫瘤病灶同步加量，其療效優(yōu)于單純WBRT，和SRS的差異無統(tǒng)計學意義。 　　（四）內科治療 　　1、NSCLC腦轉移患者的化療： 　　培美曲塞聯(lián)合鉑類對NSCLC腦轉移患者的顱內病灶也有控制作用，化療組患者的總生存時間（OS）明顯長于自然生存時間。GFPC07-01研究納入初治NSCLC腦轉移患者，應用標準劑量的順鉑聯(lián)合培美曲塞方案化療6個周期，化療結束或者腦轉移進展時進行WBRT，腦轉移病灶的有效率（ORR）為41.9%，顱外病灶的ORR為34.9%，中位OS為7.4個月。 　　替莫唑胺是一種新型咪唑四嗪類烷化劑，可在人體內轉化成有活性的烷化劑前體，能透過血腦屏障，對于控制NSCLC腦轉移有較好的療效。對于既往接受過WBRT或全身化療的NSCLC腦轉移患者，可應用替莫唑胺以提高DCR、延長OS。但目前相關報道多為Ⅱ期臨床研究，尚需大規(guī)模的Ⅲ期臨床研究進一步證實。 　　2、SCLC腦轉移患者的化療： 　　含鉑的依托泊苷或伊立替康兩藥方案是SCLC患者的標準一線全身化療方案，對顱內轉移病灶也有一定的療效。建議對于廣泛期SCLC伴有無癥狀腦轉移患者的一線治療可優(yōu)先采用全身化療，在全身化療結束后或腦轉移進展時再考慮WBRT。 　　3、分子靶向治療：靶向治療是NSCLC腦轉移患者的重要治療手段。 　?。?）表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)：EGFR-TKIs治療具有EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者，均可獲得較好的客觀緩解率。而對于NSCLC腦轉移患者，不同EGFR-TKIs的顱內緩解情況存在不同程度的差異。第一代EGFR-TKIs包括吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺釘?shù)據較多，第二代EGFR-TKIs包括阿法替尼和達克替尼數(shù)據較少。第三代EGFR-TKIs包括奧希替尼、阿美替尼和伏美替尼腦轉移控制率要優(yōu)于第一代EGFR-TKIs。 　?。?）間變性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制劑(ALK-TKIs)：目前已經獲批上市的ALK-TKIs包括第一代克唑替尼，第二代阿來替尼、塞瑞替尼和恩莎替尼。與化療相比化療相比，克唑替尼對ALK融合基因陽性的NSCLC腦轉移患者顱內轉移瘤控制率更高，而第二代ALK-TKIs比克唑替尼對顱內轉移病灶的控制率更高。 　?。?）脈沖式治療用藥旨在通過增加血藥濃度來達到顱內藥物濃度提高的目的，進而發(fā)揮顱內病灶控制的效果，主要用于一代的EGFR-TKI靶向藥物，由于第三代靶向藥物能很好透過血腦屏障，目前使用較少。 　　4、抗血管生成藥物：貝伐珠單抗是抗血管內皮生長因子（VEGF）的重組人源化單克隆抗體。經貝伐珠單抗治療的患者顱內病灶的ORR和DCR均優(yōu)于顱外病灶，且不增加腦轉移患者的出血風險。除此之外，貝伐珠單抗對于放射治療導致的腦壞死和腦水腫也有一定效果。 　　5、免疫治療：免疫檢查點抑制劑程序性死亡受體1（PD-1）和程序性死亡受體配體1（PD-L1）對于肺癌腦轉移有一定治療效果。 　　6、鞘內注射：鞘內注射是將藥物直接注入蛛網膜下腔，提高腦脊液內藥物濃度，從而殺傷腫瘤細胞。給藥途徑包括經腰椎穿刺蛛網膜下腔注射化療藥物和經Ommaya儲液囊行腦室內化療。與經腰椎穿刺鞘內注射給藥相比，經Ommaya儲液囊給藥安全性更好，可避免鞘內注射誤將藥物注射到硬膜外間隙的風險；對于伴有血小板減少癥的患者，可避免硬膜外和硬膜下血腫的發(fā)生。鞘內注射常用的化療藥物包括甲氨蝶呤、阿糖胞苷和塞替派等，但整體療效還需要進一步確定。 　　（五）對癥治療 　　肺癌腦轉移患者常伴有顱內壓升高導致的頭痛、惡心、嘔吐等癥狀，顱內高壓的患者屬于腫瘤急癥，首先是積極給予脫水和利尿治療以降低顱內壓，可選擇的藥物包括甘露醇、甘油果糖和呋塞米。糖皮質激素，尤其是地塞米松可減輕腦水腫、改善腦轉移患者的生活質量。其次是控制癥狀，包括抗癲癇和鎮(zhèn)痛治療，由于抗癲癇藥物不能降低無癲癇癥狀的NSCLC腦轉移患者的癲癇發(fā)作風險，因此一般僅用于有癲癇發(fā)作癥狀的患者，不做預防性應用。頭痛明顯患者可予止痛對癥治療。 　　肺癌腦轉移的治療策略 　　1、NSCLC腦轉移的治療策略： 　?。?）有EGFR/ALK等基因突變陽性患者，對1～3個轉移病灶，予以SRT，并予以三代EGFR-TKIs或二代ALK-TKIs治療。對于超過3個轉移病灶，予以予以三代EGFR-TKIs或二代ALK-TKIs治療，患者出現(xiàn)腦內病灶進展后或有明顯癥狀，予以WBRT。 　　（2）驅動基因泛陰性患者，對1～3個轉移病灶，予以SRT，并予以化療聯(lián)合抗血管治療或聯(lián)合免疫治療。對于超過3個轉移病灶，并予以化療聯(lián)合抗血管治療或聯(lián)合免疫治療，有明顯腦部癥狀聯(lián)合WBRT；出現(xiàn)腦內病灶進展，予以WBRT。 　　（3）腦內單發(fā)、部位適合、易于切除，且腫瘤或其水腫占位效應重或導致腦積水的患者可以酌情考慮手術治療。 　　2、SCLC腦轉移的治療策略： 　　對于3個以內的轉移灶，予以化療或化療聯(lián)合免疫治療，并行WBRT聯(lián)合轉移灶同步加量治療；對超過3個轉移灶，予以化療或化療聯(lián)合免疫治療聯(lián)合全腦放療。 　　3、腦膜轉移的治療策略 　?。?）根據患者的基因突變情況，優(yōu)先考慮血腦屏障通透性好的藥物進行靶向治療。 　?。?）全腦全脊髓放療療效不確切。 　?。?）鞘內化療療效不確切。 　?。?）酌情考慮Ommaya囊減壓或注藥治療。 　　肺癌腦轉移是影響患者生活質量及生存期的重要因素。肺癌腦轉移的治療需要根據患者的一般情況、腫瘤狀態(tài)（是否存在寡轉移）、基因狀況、腫瘤的數(shù)目、大小等因素使用合適的治療手段盡可能達到顱內轉移病灶的根治狀態(tài)。患者的癥狀僅是優(yōu)先還是推后使用治療措施的一個因素，對于有有效藥物控制腦轉移患者，盡可能推遲WBRT，WBRT可作為挽救治療手段。

今天一位朋友火急火燎地來找我，說他老婆手術結果出來是肺癌，這些天他們一直都惴惴不安，問我該怎么辦好？聽到肺癌，大部分都會覺得天都快要塌下來，但有一種肺癌我們卻一點也不用擔心，這就是我朋友老婆的這種肺癌。我們先來看一下術后病理診斷： 　　病理：左下葉部分肺，大小65*25*25mm，切面見灰紅色結節(jié)，直徑8mm，質軟，界欠清，距胸膜10mm，距肺組織切緣20mm。 　　檢查結果：（右下葉部分肺）原位腺癌。切緣：未見癌累及。 　　所謂的原位腺癌，臨床上看來是正常組織受到刺激后，轉變?yōu)槟[瘤細胞的首個階段，往往是在黏膜上皮細胞內出現(xiàn)非典型性的增生或者癌變，但能夠保持基底膜完整。從這一點來看，肺原位腺癌其實并不是真正意義上的癌。 　　當肺原位腺癌在上皮細胞內產生的病變不斷增加，細胞突破基底膜后，就會演變?yōu)槲⒔櫺曰蛘呓櫺园┌Y。但完成這樣的過程，可能需要10年左右的時間。肺原位腺癌生長比較緩慢，大多能夠保持10年以上的穩(wěn)定性，避免誘發(fā)癌癥。至于肺原位腺癌是不是一定會成為浸潤性肺癌，目前尚無定論。 　　WHO2021年肺腫瘤組織新分類中，將非典型腺瘤樣增生和原位腺癌同歸為腺體前驅病變(Precusorglandularlensions)。把這個腺體前驅病變與腺癌這個大類并列。也就是說，把腺瘤樣增生和原位腺癌這一大類和腺癌這個大類徹底區(qū)分開了。 　　非典型腺瘤樣增生和原位腺癌有著幾乎相同的良性生物學行為：生長緩慢，不會轉移。 　　原位腺癌的胸部CT有哪些表現(xiàn)：①5-30mm的純磨玻璃結節(jié)(pGGN)，②密度均勻，CT值在-600以下，③極少有空泡、毛刺、胸膜牽拉和分葉，④可以有血管穿過，但無血管彎曲。當然，10mm以上的純磨玻璃結節(jié)，診斷原位腺癌需要慎重，肺原位腺癌一般小于10mm。 　　WHO2021年肺腫瘤組織新分類出版后，給我們在肺磨玻璃結節(jié)上處理的指導意義非常大。 　　肺原位腺癌定義為不是惡性腫瘤，更增加了原位腺癌不一定需要手術的強烈證據。而微浸潤腺癌是早期惡性腫瘤，預后很好，切除后基本無復發(fā)?？梢园凑战Y節(jié)本身風險、患者意愿和手術風險來綜合決定是否需要切除以及切除的時間選擇。

現(xiàn)在，肺癌的靶向治療及免疫治療時代顯著地改善了患者的生活質量，延長了患者的生存期。肺癌的治療已經真正進入了靶向及免疫治療時間，相比于靶向治療及免疫治療，化療耐受性差，毒副反應大被很多患者不接受，許多媒體也大肆吹鼓“肺癌已經進入可去化療時間”，但真的是這樣嗎？ 　　化療是利用化學藥物殺死腫瘤細胞，抑制腫瘤細胞的生長繁殖和促進腫瘤細胞的分化的一種治療方式?；熕幬镞M入體內后很快分布到全身，既可殺滅局部的腫瘤，也可殺滅遠處轉移的腫瘤，因此它是一種全身性治療手段，對原發(fā)灶、轉移灶和亞臨床轉移灶均有治療作用，但是化療治療腫瘤在殺傷腫瘤細胞的同時，也將正常細胞和免疫（抵抗）細胞一同殺滅，所以化療也可以認作是一種“殺敵一千，自損八百”的治療方法。 　　1、化療聯(lián)合靶向治療 　　吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺岬纫淮邢蛩幬顴GFR基因敏感性突變晚期非小細胞肺患者的標準一線治療模式，中位無進展生存期為10～14個月。EGFR突變患者能夠從靶向治療中獲益，但耐藥仍不可避免。化療聯(lián)合靶向藥物的NEJ009研究顯示吉非替尼聯(lián)合化療組聯(lián)合方案可顯著改善患者無進展生存期（20.9個月vs11.2個月），吉非替尼聯(lián)合化療組組患者的中位總生存顯著優(yōu)于單藥吉非替尼組（52.2個月vs38.8個月）。 　　2、化療聯(lián)合免疫治療 　　免疫單藥在非小細胞肺癌二線治療的有效率為20%左右，一線治療用于PD-L1大于1%的非小細胞肺癌患者中，有效率在30-50%左右，而化療聯(lián)合免疫治療的有效率達50%-60%?；熉?lián)合免疫治療的KEYNOTE-189研究顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞+鉑類對比安慰劑聯(lián)合培美曲塞+鉑類一線治療轉移性非鱗狀非小細胞肺癌患者的兩組的客觀有效率(ORR)分別為48.3%和19.9%，無進展生存期(9.0個月vs4.9個月)。聯(lián)合帕博利珠單抗治療的中位OS為22.0個月，優(yōu)于單純化療的10.6個月。 　　在轉移性鱗狀非小細胞肺癌KEYNOTE-407研究結果顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合化療可改善先前未經治療的轉移性肺鱗癌患者的總生存(17.1個月vs.11.6個月)、無進展生存(8.0個月vs.5.1個月)、客觀有效率(62.6%vs.38.4%)和緩解持續(xù)時間（DoR）(8.8個月vs.4.9個月)。 　　3、化療聯(lián)合抗血管藥物 　　化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療局部晚期、轉移性或復發(fā)的晚期非鱗癌非小細胞患者Ⅲ期臨床試驗(BEYOND研究)顯示，化療聯(lián)合貝伐珠單抗組患者與單純化療組患者相比，中位無進展生存期顯著延長，分別為9.2個月和6.5個月，客觀有效率明顯升高，分別為54%和26%;中位生存期也明顯延長，分別為24.3個月和17.7個月。 　　4、化療在術后輔助治療中的應用 　　各大指南建議在II-IIIA期和部分存在高危因素的IB期非小細胞肺癌患者中使用3-4周期術后化療。對于≥1%腫瘤細胞（TC）PD-L1染色陽性、經手術切除、以鉑類為基礎化療之后的II-IIIA期非小細胞肺癌患者建議阿替利珠單抗單藥輔助免疫治療。對于EGFR敏感性突變的IB-IIIA期非小細胞肺癌術后患者中，奧希替尼靶向治療組的中位無復發(fā)生存同樣顯著優(yōu)于安慰劑組，分別為未達到和27.5個月（HR=0.20，P＜0.001），兩組的2年無復發(fā)生存率分別為89%vs52%。無論是否使用過輔助化療，均能從后續(xù)輔助奧希替尼中獲益，既往接受過輔助化療的患者獲益更為顯著。 　　5、化療聯(lián)合免疫治療在新輔助治療中的應用 　　新輔助治療的III期臨床研究CheckMate-816證實，與單用含鉑雙藥化療相比，納武利尤單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療顯著改善患者的無事件生存期和病理完全緩解。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準納武利尤單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療，用于腫瘤≥4cm或淋巴結陽性的可切除非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者的新輔助治療，無論患者PD-L1表達水平如何。 　　雖然靶向藥物及免疫藥物在非小細胞肺癌中廣泛應用，但化療仍是非小細胞肺癌治療的基石，化療聯(lián)合靶向藥物、化療聯(lián)合免疫藥物、化療聯(lián)合抗血管藥物均取得了非常好的療效。部分患者因身體狀況不能耐受化療，可以酌情選擇除化療以外的其他藥物，但患者要想獲得更好的療效、更長的生存，化療往往不可或缺。